Noutăți

Info Adventist

REGIM DE SUPRAVIEȚUIRE COVID-19 versiunea 7.2

dr Constantin Dinu, director Departament Sănătate, Uniunea de Conferințe a Bisericii Adventiste de Ziua a Șaptea din România

 SCURT ISTORIC

 Pe data de 31 decembrie 2019 s-a raportat un număr neobișnuit de pneumonii în orașul Wuhan din China.[1] Termenul de specialitate, este ”cluster”, sau aglomerare de boli, o incidență mai mare decât era de așteptat, într-o zonă geografică bine delimitată.

Pe 9 ianuarie 2020, centrul de Control al Bolilor din China a anunțat descoperirea agentului etiologic: un nou coronavirus care produce un sindrom sever respirator acut (SARS – Severe Acute Respiratory Syndrome) asemănător cu epidemia de SARS din 2003. Virusul a fost numit SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus -2), pentru a fi diferențiat de virusul care a produs epidemia din 2003, care a devenit SARS-CoV-1.

Coronavirusurile sunt un grup de virusuri care produc boli la animale și păsări, care au informația codificată într-un genom de tip ARN. Genomul tuturor virusurilor  este protejat de un înveliș proteic (capsidă), iar coronavirusurile mai au încă un înveliș de grăsime (anvelopă lipidică) cu același rol. Capsida are o proteină sub forma unor prelungiri ascuțite, ”proteina S” cu care virusul ”descuie lacătul” unor receptori de pe membranele celulelor umane și pătrunde în acestea pentru a se înmulți. Imaginea de la microscopul electronic face ca aceste prelungiri proteice sub formă de ”țepi” să dea virusului aspect de coroană.

Pe 11 februarie, OMS (Organizația Mondială a Sănătății) a numit această infecție COVID-19 (“Coronavirus Disease 2019”) evitând denumirea de ”virusul Wuhan”, după numele localității din China în care a izbucnit epidemia de coronavirus pentru a nu trezi sau alimenta sentimente xenofobe.[2]

Pe 11 martie 2020, OMS-ul a declarat această infecție o PANDEMIE, pentru că s-a răspândit în peste 114 de țări afectând peste 118.000 persoane, cu peste 4000 de decese, numărul reprezentând o creștere de peste 13 ori în ultimele 2 săptămâni.[3] Majoritatea cazurilor erau acum în afara Chinei, iar țările se aflau pe mai multe continente despărțite de oceane. Răspândirea globală este condiția de bază a definiției unei pandemii.[4]

COVID-19 s-a răspândit până acum (15 septembrie, ora 00:00), conform OMS, în 213 țări și teritorii plus 2 locații pe 2 vase de croazieră (Diamond Princess aflat într-un port din Yokohama, Japonia și vasul olandez MS Zaandam). În România sunt 104.187 cazuri confirmate și 4.185 decese.

Cifrele care indică răspândirea se modifică de la oră la oră. Evidențele vorbesc despre 29.385.409 cazuri de îmbolnăviri cunoscute, și 931.190 decese la nivel mondial.[5] Aș atrage atenția că acestea sunt cifrele oficiale care nu pot fi și cele reale din mai multe motive, unul dintre ele fiind faptul că multe persoane cu simptomatologie specifică nu se duc la medic/spital ca să se testeze, iar o parte dintre a estea ajung în stadia critice și decedează fără un diagnostic de laborator (testul PCR sau cel al anticorpilor sau măcar o tomografie computerizată pulmonară), ei fiind de fapt infectați, iar cei cu evoluție in faust nefiind prinși în statistica deceselor.

Probabil că prima informație cu care ar trebui să începem pentru a realiza infecțiozitatea teribilă a acestui virus este că în decurs de 1 an, 40 -70% din populația lumii va fi infectată, după cum spun unii specialiști ca epidemiologul Marc Lipsitch de la Facultatea de Sănătate Publică T.H. Chan a universității Harvard.[6]

S-a susținut inițial că locul de plecare a acestei infecții a fost piața de fructe de mare unde se vindeau și animale vii, din Wuhan. Acolo lucrau sau au făcut vizite majoritatea persoanelor infectate, motiv pentru care piața a fost închisă pentru dezinfecție.[7] Tot în Wuhan se află și un Centru de Control și Prevenție a Bolilor, la 280 metri de piața menționată, precum și două laboratoare de virusologie dintre care unul cu nivel de biosiguranță (BSL – bio safety lavel) foarte ridicat (BSL-4), dar unul cu nivel 2 (BSL -2) care studiază coronavirusul care afectează liliecii. Ipoteza ”fabricării” SARS-CoV-2 ca bioarmă prin realizarea de mutații la acest coronavirus, mutații care au permis trecerea la gazda umană, a fost recent combătută, dar ipoteza ”scăpării” acestor virusuri mutante de la lilieci la om din laboratorul cu nivel mai mic de biosiguranță (BSL-2) rămâne încă plauzibilă, deși similitudinea genetică (omologia) dintre coronavirusul studiat și SARS-CoV-2 de la originea pandemiei este de 96%, dar nu 100%. Un studiu făcut de Universitatea de Tehnologie a Chinei de Sud publicat pe ResearchGate, dar retras ulterior, afirma posibilitatea scăpării acestui virus chiar din Centrul de Control și Prevenție a Bolilor din Wuhan.[8]

În clasamentul numărului de cazuri primele 10 locuri sunt ocupate acum de SUA cu 2.089.825 cazuri, urmată de India, Brazilia, Rusia, Peru, Columbia, Mexic, Africa de Sud, Spania, Argentina și Chile.[9]

ZONELE, CARANTINA ȘI AUTOIZOLAREA

Zonele roșii presupun regiuni cu transmitere comunitară extinsă (nu se cunoaște sursa îmbolnăvirii) și pot fi redefinite în funcție de numărul de cazuri. Zonele galbene presupun regiuni cu transmitere comunitară moderată – țările cu peste 500 cazuri.[10]

Lista țărilor/zonelor cu risc epidemiologic ridicat pentru care se instituie măsura carantinei pentru persoanele care sosesc în România se actualizează săptămânal, în fiecare zi de luni, fiind făcută de CNSCBT (Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile) din cadrul INSP (Institutul Naţional de Sănătate Publică) şi este publicată pe site-ul acestui institut, [11] sub titlul ”Lista zonelor cu transmitere comunitară extinsă și a altor zone afectate de COVID 19”. [12]

De asemenea cetățenii din România pot apela la linia telefonică gratuită TELVERDE 0800.800.358 în zilele de lucru ântre orele 8.00 – 20.00, pentru informații și recomandări, iar cetățenii români aflați în străinătate pot apela la o linie specială, dedicate lor +4021.320.20.20.[13]

Persoanele care sosesc dintr-o călătorie internațională (cu excepția țărilor definite ca zone roșii) sunt acum catalogate ca ”provenind din zone galbene” și trebuie să se izoleze la domiciliu 14 zile.[14] În data de 11.08.20 pe lista țărilor din zonele galbene erau 41 țări.

Carantina este separarea și restricționarea circulației persoanelor sănătoase, care vin din zonele roșii și deci ar fi putut avea contacte cu persoane bolnave. Aceste persoane sunt astfel ținute sub observație. Carantină instituționalizată presupune izolarea în clădiri special amenajate desemnate de autoritățile sanitare, a persoanelor care au călătorit în zone roșii. În România termenul de carantină se referă la carantina instituționalizată.[15]

Izolarea, în sens medical, se referă la separarea persoanelor bolnave.

Conform UNICEF[16] și CNSCBT[17] expresia ”autoizolare” se referă la o separare la domiciliu în scop de carantină a persoanelor care nu au făcut încă boala, dar ar fi putut veni în contact cu cineva bolnav în următoarele situații:

  • călătorie internațională în ultimele 14 zile (în alte țări decât cele din zona roșie / cu transmitere comunitară extinsă),
  • au intrat în contact direct cu persoane simptomatice provenind din zonele roșii,
  • au intrat în contact direct cu persoane confirmate cu COVID-19,
  • sau sunt membrii de familie ai vreuneia din persoanele din categoriile de mai sus.
  • Conform ECDC, se adaugă și persoanele care prezintă simptome și ar trebui să locuiască într-o cameră bine aerisită și toaletă separate.[18] Există ghiduri cu instrucțiuni pentru cei aflați în auto-izolare, la fel cum există ghiduri și pentru voluntarii care aprovizionează cu alimente sau medicamente persoanele aflate în autoizolare.[19]

„Aceste persoane se vor autoizola la domiciliu pentru o perioadă de 14 zile de la data întoarcerii din călătorie, respectiv de la data ultimului contact cu o persoană simptomatică/confirmată. În acest timp, vor fi monitorizate de către medicul de familie sau, în lipsa acestuia, de către Direcţia de Sănătate Publică”, conform Grupului de Comunicare Strategică.[20]

Alte 2 tipuri de coronavirusuri înalt patogene care au produs infecții pulmonare semnificative au fost SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) în 2003 și MERS (Middle East Respiratory Syndrome) în 2012. Se cunosc în total 7 tipuri de coronavirusuri, dar celelalte 4 sunt moderat patogene producând viroze ale căilor aeriene superioare,[21] îmbolnăvirile nefiind de gravitatea COVID-19, SARS sau MERS,[22] dar sunt responsabile de până la 30% din răcelile obișnuite.[23]

La începutul lui ianuarie 2020, au fost descrise 2 tulpini de SARS-CoV-2. În decembrie 2019 a apărut tulpina L în Wuhan, care a suferit o mutație dând naștere la tulpina S în ianuarie 2020, tipul S fiind mai puțin virulent. Cel mai amplu studiu asupra diferențelor dintre tulpinile de SARS-CoV-2 a fost efectuat la universitatea din Bologna și a concluzionat că există cel puțin 6 tulpini, anul acesta apărând și tulpina V și G, din ultima derivând încă 2 tulpini: GR și GH încă de la sfârșitul lui februarie. În Europa se întâlnesc cel mai mult tulpinile G și GR, în timp ce în SUA predomină GH. Tipurile L și V par a fi pe cale de dispariție, în timp ce infecțiile cu tipurile G, GR și GH cresc continuu. S și H sunt identificate în diferite zone mai restrânse din SUA și Spania.[24] Aceste rezultate au fost încurajatoare pentru că variabilitatea per mostră este destul de mică (7 mutații), în timp ce la virusul gripal este de peste 2 ori mai mare, permițând astfel un tratament țintit și un vaccin eficient.[25]

Simptomele și severitatea bolii COVID-19 pare a fi aceeași, indiferent de tulpină, dar cercetătorii se așteaptă și la apariția de tulpini cu diferențe mai mari, ca în cazul virusului gripal B, când, de la an la an, se observă noi tulpini care necesită producerea de vaccinuri diferite.[26]

Pentru a înțelege cum putem preveni infectarea cu acest coronavirus, trebuie să cunoaștem atât tabloul clinic COVID-19, cât și căile de transmitere.

TABLOUL CLINIC (semne și simptome)

 Cazurile asimptomatice, conform ECDC (Centrul de Control al bolilor din Europa) sunt diferite de la țară la țară, uneori cu diferențe foarte mari (de ex. în Italia, 44%, în timp ce în Japonia au fost 0,06%) care reflectă mai degrabă diferențele între algoritmii de testare ai diferitelor laboratoare, decât niște diferențe reale.[27] Pe vasul de croazieră Diamond Princess au fost în proporție de 51%, dar după ajustarea cifrelor pe baza unor formule matematice specifice dinamicii infecției COVID-19, cifra a scăzut la 18%.[28] Bazându-se pe statisticile din China, OMS a apreciat că 75% din cazurile asimptomatice la un moment dat, vor progresa spre forma clinic manifestă, lăsând doar 25% pentru cazurile fără simptome. OMS a observat o incidență între 1-3% de cazuri asimptomatice în Europa.[29] Un caz poate fi pronunțat asimptomatic, dar să prezinte totuși anumite semne obiective care se decelează mai greu. Într-o serie de 24 de pacienți, 50% aveau opacități clasice ”în sticlă pisată” la CT pulmonar, iar 20% aveau imagini atipice. 5% au făcut febră ușoară cu sau fără simptome tipice la câteva zile după diagnosticare.[30] Este extrem de dificilă aprecierea proporției cazurilor asimptomatice întrucât aceasta necesită o testare a tuturor persoanelor dintr-o zonă (testare ”universal” în masă) care trebuie să fie însoțită și de o monitorizare repetată pentru depistarea apariției simptomelor. Doar cei la care nu apare nici un fel de simptom în următoarele 14 zile, pot fi socotiți adevărați asimptomatici. O metaanaliză bazată pe 16 studii a apreciat frecvența cazurilor asimptomatice la 40 – 45%, iar infecțiozitatea cazurilor asimptomatice ar putea să se extindă dincolo de 14 zile. Mai important este faptul că aceste infectări ”tăcute” (fără simptome) nu înseamnă că nu există ”pagube” ale acestor purtători, [31] așa cum a evidențiat studiul imagistic menționat anterior, care a evidențiat leziuni pulmonare atât tipice ”în sticlă pisată”, cât și atipice, altfel spus, imagini fără simptome.[32] În unele cazuri, încărcătura virală a persoanelor asimptomatice a fost egală cu a celor simptomatice, semnalând astfel riscul egal de contagiozitate al asimptomaticilor.[33] Contagiozitatea virusului SARS-CoV-2 este mai mare decât a gripei pentru că multiplicarea virusului are loc deja la poarta de intrare – nas, faringe încă din faza presimptomatică, persoanele infectate devinind și infectante, în timp ce bolnavii cu gripă devin contagioși doar din momentul în care apar simptomele.[34]

Simptomele uzuale. Perioada de incubație (de la momentul infectării și până la momentul apariției simptomelor) este, în medie, de 5-6 zile, interval maxim 2 – 12 zile, [35]  dar este posibil chiar până la 14 zile de la data infectării. La 97,5 % din cei care dezvoltă simptome, acestea apar până în ziua 12, inclusiv.[36]

Procentele de apariție a următoarelor simptome sunt conform ECDC,[37] studiile pe cazurile din China deosebindu-se destul de mult.[38]  Acolo unde procentele provin din alte statistici se va specifica printr-o notă bibliografică.

  • febră, peste 38 °C, care apare în 88 % din cazuri (dar la persoanele în vârstă febra poate lipsi, în locul ei urmărindu-se simpla modificare a statusului mental sau o reducere a funcționalității generale). Febra în momentul prezentării la spital a fost prezentă doar la 43,8% în studiul lui Guan (publicat în NEJM – New England Journal of Medicine, ediția online) pe 1099 pacienți din China, dar a apărut pe parcursul spitalizării în 88,7% din cazuri. Altfel spus, febra NU este un simptom caracteristic al prezentării bolii la debut și astfel criteriul de internare doar a pacienților care au febră plus un alt simptom respirator poate duce la subdiagnosticare a aproape jumătate din cazuri. Acești pacienți fără febră sunt de fapt pacienți COVID-19 la debut, care vor răspândi astfel virusul.[39]
  • frisoane,
  • tuse uscată (68%) sau tuse productivă (32%),
  • stare de epuizare (38%), dar după alte statistici 70%.[40] Senzația că ”nu te poți da jos din pat” este socotită simptom de alarmă.[41]
  • anorexie (40%),[42]
  • dispnee (dificultate în respirație) (19%), dar după alte statistici 31%,[43]
  • dureri musculare (mialgii) sau artralgii (15%), dar după alte statistici 35%,[44]
  • dureri în gât (14%),
  • cefalee (14%),
  • vărsături (5%),
  • diaree (4 %), dar după alte statistici 30%,[45] chiar de la debut.[46] Durează, în medie, 5 zile (1-14 zile).[47] Diareea și vărsătura pot fi motivele principale de prezentare la medic.[48]
  • dureri sau o presiune în piept,
  • dureri abdominale,[49]
  • buze sau extremitățile feței cianotice,
  • stare nouă de confuzie, incapacitatea deplasării,[50] o stare de neliniște, incapacitatea de a sta treaz sau de a păstra vigilența[51]
  • transpirații,
  • semne de deshidratare (sete, gură uscată, urină galbenă în loc de incoloră sau scăderea cantității de urină, piele uscată, cefalee, amețeli), în ciuda unui consum semnificativ de lichide.[52]
  • amețeli ușoare frecvente sau severe survenind brusc
  • nas ”înfundat” (congestie nazală) sau care ”curge” (rinoree),[53] asemănător cu răcelile obișnuite, dar strănutul nu este semn de COVID-19 și atunci când se asociază cu rinoreea este simptom de alergie.[54] Mai recent, strănutul și rinoreea au fost trecute pe lista simptomelor de Covid-19.[55]
  • anosmie (lipsa mirosului) sau hiposmia (diminuarea mirosului), deși anosmia poate fi produsă și de alte viroze, alergii, sinuzită sau polipi nazali.[56] În Germania s-a raportat o frecvență de anosmie la 2 din 3 pacienți infectați cu SARS-CoV-2. [57] În Regatul Unit un studiu a arătat că anosmia este un factor de predicție mai bun decât febra![58]
  • ageuzia (lipsa gustului)[59]
  • ochiul roșu sau roz (conjunctivită), eventual însoțit de o tumefacție a pleoapei (blefaro-conjunctivită), sau secreție lipicioasă la un ochi sau la ambii, cu aspect de conjunctivită alergică (ca o ”umbră roșie” în jurul ochiului) în 1-3% din cazuri. Dacă există și prurit, este o alergie la polen, abundent în această perioadă a anului (conjunctivitele virale nu dau senzația de mâncărime).[60]
  • Leziunile dermatologice: leziunile celui mai mare organ al corpului – pielea, care pot să apară cu câteva zile înainte ca pacientul să înceapă să se simtă rău, sau la câteva zile dupa apariția febrei, tusei sau dispneei. Uneori leziunile cutanate pot fi singurul semn de COVID-19.

Ele pot îmbrăca mai multe forme de prezentare :

– papule roșii sau violacee ca niște degerături (acro-ischemie) care apar la nivelul degetelor de la mâini sau de la picioare, pe palme sau pe plante, eventual dureroase, care seamănă cu leziunile de degerături (”pernio”).[61] Fenomenul a fost denumit ”degetele˝de COVID-19.[62] Unele dintre acestea au fost comunicate de  Uniunea Națională a Dermatologilor și Venerologilor din Franța.[63] Asociația Podologilor din Spania, ține un registru al acestor persoane cu leziuni dermatologice inexplicabile.[64] Primul caz a fost un copil de 13 ani care, la 2 zile după apariția de leziuni de vasculită (macule roșii- purpurii) la nivelul unor degete de la picioare, precum și la nivelul tălpilor, cu dimensiuni între 5 – 15 mm, a dezvoltat febră, mialgii, cefalee, precum și un prurit intens și o senzație de arsură la nivelul labei piciorului, fenomene care au durat peste 1 săptămână înainte de a începe să dispară. Asemenea cazuri au fost descrise în special în Franța, Spania și Italia.[65] În cazurile severe de COVID-19 au fost semnalate inclusiv leziuni cianotice, buloase, sau gangrene. Mecanismul pare să fie cel de ischemie provocată de microtromboze cu punct de plecare în leziunile endoteliale arteriale sau alte tulburări vasculare.[66]

– papule roșii sau violacee care seamănă cu varicela (exantem variceliform) sau

cu purpura.

– noduli, papule urticariene, fără semne de înțepătură locală de insecte, sau

– papule roz răspândite pe o suprafață mai mare sau mai mică – erupții morbiliforme (neregulate).

– livedo reticularis, pytiriasis rosea și erythema multiforme, dar lista rămâne deschisă.[67]

Boala Kawasaki la copii. Au fost semnalate 100 de cazuri în Regatul Unit, iar ulterior în Franța, SUA, Spania și Italia. Se manifestă la 3-4 săptămâni după infecția COVID-19, ca un fel de fenomen postinfecțios,[68] prin febră ridicată, erupţie cutanată (rash), conjunctivită, uscarea și fisurile buzelor, inflamare a cavităţii bucale, adenopatie cervicală, dureri abdominale şi tulburări digestive. Cele mai grave afectări ale acestui sindrom inflamator acut sunt însă arterele coronare cu favorizarea unor anevrisme,[69] hipotensiune arterială și deprimare cardiacă profundă (insuficiență cardiacă).[70]

  • Recent s-a semnalat cazul unui pacient de 62 ani din Chicago care a prezentat fenomenul de sughiț timp de 4 zile, cu o temperature de 37.3 °C la momentul prezentării. După o radiografie pulmonară inițială, examinarea CT a toracelui, a evidențiat imagini clasice ”în sticlă pisată” și o capacitate pulmonară redusă. Ulterior a făcut febră (38, 4 °C).
  • Un studiu european a semnalat polakiuria sau creșterea frecvenței urinării la bărbați prin cistită virală la 7 pacienți din 57 tratați pentru COVID-19.[71]

 Din această listă, orice combinație este posibilă. De asemenea, prezența doar a unui singur simptom sau doar câteva (cazurile pauci-simptomatice) este posibilă. Într-o metaanaliză Cochrane, care a inclus 16 studii, au fost urmărite 27 simptome din 4 categorii: generale (ex. febra, fatigabilitatea), respiratorii, digestive și cardiace. Cele mai des întîlnite simptome (peste 50 % din cazuri) au fost: tuse, durere în gât, febră, dureri musculare sau articulare, astenie (oboseală) și cefalee. Dar dintre acestea, doar febra, durerile musculare și articulare, oboseala și cefaleea au fost niște predictori mai buni de COVID-19. Concluzia acestei metaanalize a fost că nici prezența și nici absența vreunui simptom nu poate fi suficient de specifică pentru această infecție virală.[72]

Dacă la început s-a crezut că toți cei infectați au febră, iar termoscannerele din aeroporturi verificau de la distanță temperatura pasagerilor făcând astfel un ”screening” pentru siguranța celor ce urmau să urce în același avion cu o persoană bolnavă, acum, studiile caz-control (retrospective) și cele de tip cohortă (prospective) arată că febra nu este un simptom obligatoriu. Temperaturile în infecțiile COVID-19 au fost între 35,3 și 39,2 grade Celsius. Nici simptomele respiratorii nu mai sunt considerate ”regula jocului”, sau sine qua non (fără de care nu se poate).[73] Tusea de exemplu, a fost observată în mai puțin de jumătate din cazurile ușoare.[74]

Astăzi există site-uri online sau aplicații de telefon și tabletă pentru verificarea simptomelor, ținând cont de locurile vizitate, profesie, vârstă, sex, contacte sociale cu risc. Pentru rezidenții din SUA există site-uri dedicate unde trebuie să completezi statul în care locuiești.[75] Pentru utilizatorii internaționali există alte site-uri în care pot obține informații, dar pot și ”dialoga” cu asistenți virtuali.[76]

COVID-19 nu este ”ca o gripă”. Spre deosebire de gripă, unde simptomele apar brusc, în infecția cu COVID-19, simptomele apar treptat.[77] Severitatea infecției cu COVID-19 și mortalitatea sunt mai mari decât în cazul gripei (de 6-10 ori).[78] Dacă în gripă mortalitatea este de 0.1 %, în COVID-19 este în jur de 1%. Mortalitatea în SARS (2003) a fost de 11%, iar în MERS (2012) 35%.[79] Deși mortalitatea prin gripă este de 10 ori mai mare (în ultimul sezon de gripă au fost infectați 35 milioane de americani, din care 500.000 au fost spitalizați, iar 35.000 au murit[80]), numărul total de decese prin COVID-19 doar în SUA (171.592) este de cel puțin 5 ori numărul deceselor prin gripă până în momentul de față. Pericolul răspândirii virusului SARS-CoV-2 este mult mai mare decât în cazul gripei, întrucât ”dacă în gripă ”cazi la pat” și te auto-izolezi astfel, în infecția COVID-19, majoritatea cazurilor sunt ușoare, iar persoanele infectate nu sunt conștiente de acest fapt și își continuă activitatea răspândind astfel virusul”.[81]

80% dintre infecții sunt cazuri ușoare care nu prezintă dispnee și deci nu au nevoie de spitalizare. Cel mai adesea aceste forme ușoare se întâlnesc la persoane sănătoase sub 50 ani. Tabloul clinic este al unei răceli mai puternice sau o gripă mai ușoară, și se va ameliora în 2 săptămâni.[82] Cazurile ușoare au fost definite de către OMS ca fiind infecții ale căilor respiratorii superioare cu febră, epuizare, tuse (dacă tusea este persistentă sau severă, și mai ales umedă, este simptom de infecție a căilor respiratorii inferioare, altfel este socotită ca un simptom de infecție a căilor respiratorii superioare), anorexie, maleză (stare de rău), dureri musculare, dureri în gât, dispnee, congestie nazală sau cefalee și, mai rar, vomă sau diaree.[83] Pneumonia, sindromul ARDS (de detresă respiratorie acută) sau internarea la reanimare sunt deja criterii de severitate, dar definirea cazurilor ușoare sau moderate și diferențierea de cele severe s-a făcut adesea după criterii diferite astfel încât orice generalizare trebuie făcută cu atenție.[84]

Cazurile severe (aprox 14%) necesită spitalizare pentru oxigen și rehidratare prin perfuzii intravenoase. O parte (6% din toți pacienții) pot face șoc septic care poate duce la AVC (accident vascular cerebral), insuficiență cardiacă sau respiratorie, sau o insuficiență multiplă de organ.[85]  Persoanele mai tinere, între 20 – 60 ani care au decedat fără să aibă diferite boli predispozante, au manifestat o reacție imună severă numită ”sindromul de eliberare de cytokine” (cytokine release syndrome”)[86]  sau ”furtuna de citokine și chemokine” (substanțe proinflamatorii) care a dus la apariția de celule imunitare și proteine care au atacat diferite organe proprii.[87] Evoluția clinică în aceste cazuri, s-a remarcat printr-o agravare în a doua săptămână de boală,[88] mai ales în ziua a noua.[89]

Furtuna de bradichinină.

Mai nou, cel de-al doilea supercomputer mondial aflat la Laboratorul Național Oak Ridge în Tennessee, a analizat genele din celulele recoltate din lichidul pulmonar provenite de la 9 pacienți cu COVID-19 care aveau edem pulmonar, pe care le-a comparat cu genele de la 40 de pacienți martor. Rezultatele au produs unul din acele rare momente de ”EUREKA!”și au fost publicate în eLife. Deși puterea de calcul a acestui computer este fenomenală – 200 de petaflopi-secundă (200 de quadrilioane de calcule pe secundă), analiza a durat 1 săptămână (40.000 gene din 17.000 de probe genetice), în loc de câteva luni cât ar fi durat cu un descktop performant. Ipoteza  acestei analize computerizate este că genele din celulele lichidului pulmonar au prezentat o ”supraxpresie” a bradichininei (un exces de gene ”deschise” care comandă sinteza de bradichinină), substanță implicată în scăderea tensiunii arteriale prin vasodilatație. În exces, bradichinina produce nu doar vasodilatație, ci și creșterea permeabilității vasculare având drept efect extravazarea (scurgerea) de lichid din patul vascular în țesuturi – edemul pulmonar care are ca expresie imagistică celebrele imagini ”în sticlă pisată (mată)”. Pe lângă exodul de lichid din vase are loc și o trecere a celulelor cu rol imunitar din vase (unde trebuiau să controleze infecțiile) în țesutul pulmonar afectat, declanșând o cascadă de fenomene proinflamatorii.[90]

Un alt fenomen scos în evidență de acest experiment de cercetare computerizată este creșterea acidului hyaluronic în plămâni, o substanță de bază în săpunuri și geluri care are capacitatea de absorbție a apei de 1000 de ori greutatea sa.[91]

Acești 2 factori, edemul și excesul de acid hyaluronic fac ca ”respirația plămânului să fie la fel de dificilă ca și prin celebrul Jell-O”. Oricât oxygen ai pompa din exterior, acesta nu mai poate ajunge la suprafața alveolelor pulmonare invadate de acest ”gel”. Apa care iese din vasele de sânge din cauza bradichininei exprimate în exces de celulele analizate, face ca alveolele să arate și să se comporte ca niște ”baloane cu apă”, această apă extravazată din vase fiind absorbită în cantități extrem de mari de acidul hyaluronic care este constatat în exces în plămânul pacienților cu COVID-19.

Legătura cu SARS-CoV-2 este prin sistemul RAS sau RAAS (Renine – Angiotensine System sau Renine – Angiotensine – Aldosterone System) care controlează degradarea bradichininei pentru a evita excesul care poate duce la o vasodilatație prea mare și implicit la scăderea tensiunii arteriale și creșterea permeabilității vasculare. Din sistemul RAS face parte și enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) care este atașată de membrana celulară și de aici și denumirea de ”receptor”, dar circulă și în cantitate mică în sânge. Această enzimă se găsește cel mai mult în nas, gură și plămân, în tractul gastro-intestinal, rinichi, inimă, artere și creier, ceea ce explică leziunile care apar la aceste nivele și semnele și simptomele bolii COVID-19 din partea acestor organe.[92] SARS-CoV-2 are capacitatea de a pătrunde în celulele care exprimă ACE2 pe membranele lor și ajung astfel în celulele umane unde virusul se înmulțește.[93] Echipa de cercetători a analizat și care sunt acele gene din sistemul RAS – bradichinină care au receptori pentru vitamina D (VDR – vitamin D receptor) și a descoperit că datorită numeroșilor receptori VDR, sistemul RAS poate fi influențat să reducă nivelul unui alt compus renina (REN), care ar putea stopa declanșarea furtunii mortale de bradichinină. Pe lângă vitamina D care este din ce în ce mai studiată cu ocazia aceasta, se prefigurează și alți compuși care sunt capabili să trateze simptomele asociate cu furtuna de bradichinină, cum ar fi Hymecromone și timbetasin.[94] Hymecromon-ul poate inhiba sinteza de acid hyaluronic.[95]

La început s-a considerat că severitatea cazurilor este produsă de afectarea plămânilor în primul rând (pneumonie cu insuficiență respiratorie acută severă – ARDS). Ulterior această  paradigmă a fost pusă sub semnul întrebării. Un nou studiu al unor cercetători chinezi a indicat că SARS-CoV-2 (prin anumite proteine de pe suprafața sa) ar avea capacitatea de a ”rupe” (disocia) fierul de inelul porfirinic cu care formează hemul hemoglobinei.[96] Virusul se atașează direct de porfirină, și astfel fierul, care în mod normal este susținut de inelul porfirinic, nu mai poate lega, transporta și ceda oxigenul către țesuturi sau de a lega, transporta și ceda CO2 adus de la țesuturi în alveolele pulmonare pentru a fi expirat. Opacitățile clasice ”în sticlă pisată (mată)” s-ar datora acestei inabilități a hemoglobinei de a lega oxigenul și CO2, fenomen care produce o inflamație intensă a celulelor pulmonare. Oricum, accentul s-a mutat de la leziunile pulmonare la cele sistemice. Studiul a sugerat și o capacitate crescută a hidroxiclorochinei de a împiedica fenomenul disocierii fierului de porfirină,[97] dar un studiu din aprilie al cercetătorilor francezi nu a găsit nici un beneficiu pentru pacienții tratați cu hidroxiclorochină.[98] Administrația americană a alimentelor și medicamentelor – FDA (Food and Drug Administration) din SUA a revocat în iunie autorizația de folosire a hidroxiclorochinei pentru pacienții care aveau COVID-19, în urma analizării mai multor studii care indicau către o lipsă de eficiență a acestui medicament antimalaric indicat și în lupus sau poliartrita reumatoidă.[99]

Formele prelungite de boală. În cazul celebru al profesorului de boli infecțioase Paul Garner de la Școala de Medicină Tropicală din Liverpool manifestările bolii au durat 7 săptămâni, timp în care simptomele care se ameliorau erau înlocuite de altele noi. Cazul profesorului Garner nu este unul izolat. Cam 1 din 20 de pacienți cu COVID-19 prezintă simptome care vin și trec.

Fenomenul a fost descris drept ”coada lungă a virusului” de către profesorul Tim Spector de la Colegiul Regal din Londra. Tot Spector a dezvoltat și o aplicație pentru telefon sau tabletă, numită ”COVID-19 tracker” app în care cei peste 4 milioane de utilizatori mai ales din Anglia și SUA își introduc singuri simptomele în 15 rubrici disponibile, dacă cred că au făcut această infecție. Tim Spector atrage în mod deosebit atenția la cei 200.000 de pacienți utilizatori ai aplicației care au raportat simptome care s-au amplificat pentru ca apoi să dispară, timp de 6 săptămâni de când aplicația a devenit disponibilă. El subliniază faptul că aceste personae se pot întoarce după o vreme la muncă, dar nu mai sunt în stare să funcționeze la parametrii optimi și deci se infirmă idea că ”dacă nu ai murit ești bine”. ”Am studiat 100 de boli, spune profesorul Spector”, dar dintre toate, COVID-19 este cea mai ciudată. El a mai adăugat: ”Este ciudat că tocmai țara care a inventat epidemiologia, nu a făcut nici un studiu epidemiologic al bolnavilor cu COVID-19, altul decât această aplicație”, statisticile guvernului concentrându-se doar asupra cazurilor care au necesitat spitalizarea, neglijând marea masă a bonavilor cu forme zis ușoare, dar din care mulți de fapt au avut forme debilitante prin evoluția aceasta trenantă.

Lynne Turner-Stokes, profesoară de recuperare la aceeași facultate de medicină, afirmă că această boală este multi-sistemică, putând afecta orice organ în special la nivel de microcirculație cu formare de cheaguri, cu simptome pulmonare, digestive, cerebrale, renale și tegumentare. Simptomele neurologice merg de la cefalee și până la confuzie, delir și comă. Ea subliniază această ”recrudescență a simptomatologiei”, sau, într-un limbaj mai plastic: ”toată șleahta se intoarce” (”the whole caboodle comes back”).[100]

Cazul profesorului Paul Garner nu este izolat. Psihiatra de medicină legală Jenny Judge, care a avut în martie simptomele de febră, tuse, cefalee și dispnee, a declarat în a 111-a zi: ”Acum trec prin faza digestivă”. Până acum a mai avut problem cu ritmul cardiac (pentru care poartă un monitor cardiac mobil), erupții cu senzația de fierbințeală a pielii, ”degetele de Covid” (cu prurit și chiar ulcerații) și chiar un episod de delir în care ea auzea pe cei 2 câini ai ei ”vorbind” unul cu altul și aceasta nici măcar nu a mirat-o.[101] Se apreciază că unele persoane suferă încă de când le-a apărut boala, pentru unii dintre ei ”durata simptomelor fiind egală cu durata apariției virusului”.[102] Un studiu făcut pe 143 de bolnavi externați din spitalele din Italia, publicat in JAMA Network Journal, a arătat că 87% dintre ei mai suferă la 60 zile de cel puțin unul dintre simptomele bolii.[103]

Cele mai frecvente simptome care apar sau rămân după episodul acut inițial, fie că bolnavii au avut forme mai severe care i-au determinat să fie spitalizați, au fost tratați acasă având forme mai ușoare, oboseală, dispnee mai ales de efort, tuse, senzație de construcție toracică, erupții cutanate, creșteri ale temperaturii și simptome neurologice. Unii pacienți au observant un tipar ”terțiar” sau ”cuaternar” în care simptomele revin la trei sau patru zile. Intensitatea simptomelor care reapar, de regulă, manifestă tendința de a fi din ce în ce mai mică. Această recrudescenta a simptomelor se poate datora fie unei reactivări a viremiei, fie unui răspuns imunitar imperfect.[104]

Mai mulți medici din Anglia, care au format un grup de aproximativ 100 de membrii pe Facebook, au raportat incapacitatea de a munci după episodul inițial de COVID-19. 3 dintre acești medici care au ajuns să sufere de așa-zisul ”COVID lung” au semnalat atât în paginile revistei medicale BMJ (British Medical Journal), cât și pe diverse platforme de socializare, referința anterioară fiind de pe blogul revistei BMJ. Baza de date medicale MEDSCAPE  a postat un articol încă din 21 iulie în care în lista simptomelor ”COVID-ului lung”, apar și simptome psihiatrice, iar oboseala este atât de severă încât depășește criteriile oboselii cronice, ducând la absenteism de la locul de muncă și eliberarea de concedii medicale. Durata acestei ”cozi lungi a COVID-ului” a ajuns în anumite cazuri să depășească și 16 săptămâni.[105]

Oricum, avem de-a face cu un puzzle pe care credeam inițial că l-am ”rezolvat”, dar care ne rezervă încă surprize și necunoscute.

Cazul suspect redefinit

Actualizarea din 10 august a pacientului suspect conform definiției ECDC și adaptată de către CNSBT  (Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile) din cadrul INSP din România, consideră orice persoană cu infecție respiratorie acută (debut brusc cu cel puțin unul din următoarele simptome: tuse, febră, dispnee) sau orice persoană cu pneumonie, bronhopneumonie, +/- pleurezie, sau orice persoană cu infecție respiratorie acută severă (febră sau istoric de febră ȘI tuse ȘI dispnee ȘI care necesită spitalizare peste noapte.[106] Până acum se specifica  ”la care nu se găsește altă etiologie (virală sau bacteriană),” Recent însă, faptul că a fost găsită o altă etiologie (de ex. virusul gripal A sau B, virusul sincițial respirator, rinovirusul, adenovirusul, sau diferiți microbi capabili să producă pneumonie, adesea după infecții virale), nu mai scutește pacientul de testarea pentru SARS-CoV-2, întrucât la 1 pacient din 5 cu COVID-19 s-a constatat coinfecția și cu alte virusuri respiratorii. Astfel, vechea paradigmă că un bolnav care a fost testat pozitiv pentru alte virusuri, nu poate avea și COVID-19, a fost abandonată.[107]

”Contactul direct este definit ca:

–  Persoană care locuiește în aceeași gospodărie cu un pacient cu COVID-19;

–  Persoană care a avut contact fizic direct cu un caz de COVID-19 (ex. strângere de mână fără igiena ulterioară a mâinilor);

– Persoană care a avut contact direct neprotejat cu secreții infecțioase ale unui caz de COVID-19 (ex. în timpul tusei, atingerea unor batiste cu mâna neprotejată de mănușă);

– Persoană care a avut contact faţă în faţă cu un caz de COVID-19 la o distanţă mai mică de 2 m şi cu o durată de minim 15 minute;

– Persoană care s-a aflat în aceeași încăpere (ex. sala de clasă, sală de ședințe, sală de așteptare din spital) cu un caz de COVID-19, timp de minimum 15 minute şi la o distanţă mai mică de 2 m;

– Persoană din rândul personalului medico-sanitar sau altă persoană care acordă îngrijire directă unui pacient cu COVID-19 sau o persoană din rândul personalului de laborator care manipulează probe recoltate de la un pacient cu COVID-19, fără portul corect al echipamentului de protecție*;

*Personalul medical care a purtat echipamentul de protectie corespunzator tipului de îngrijire acordată NU ESTE CONSIDERAT CONTACT DIRECT.

Legătura epidemiologică ar fi putut avea loc în perioada de 14 zile anterioare datei debutului.”[108]

Evoluția simptomelor

Simptomele respiratorii și febra pot să apară la 2-14 zile de la momentul contactului cu coronavirusul SARS-CoV-2, cel mai adesea în ziua a patra, a cincea sau a șasea de la contactul infecțios,18 dar au fost raportate cazuri și după 19, 24 și chiar după 27 zile.[109] Dispneea (pe o serie de 105 pacienți din Wuhan) a apărut cam la 5 zile de la debutul celorlalte simptome, dar în alte studii în ziua a opta.[110]

Pentru a identifica pacienții la care infecția COVID-19 se agravează, se folosesc diverse scoruri care sunt mai fiabile decât judecata clinică supusă subiectivismului individual al medicului. Se utilizează, ca exemple, scorul MEWS  (Modified Early Warning Score for clinical deterrioration sau scor modificat de avertizare timpurie a degradării evoluției clinice) bazat pe tensiunea arterială sistolică, frecvența cardiacă, frecvența respirațiilor, temperatura corporală și câțiva parametri psihici ca vigilența, reacția la voce și durere și statusul de confirmat pozitiv, suspect, improbabil sau confirmat negativ.[111] Datele se introduc într-o aplicație sau un site special, fiecare parametru având un punctaj și în final punctele se adună oferind un procent de probabilitate a necesității internării la reanimare sau de deces. Fiecare instituție poate modifica acest scor conform experienței. Alte scoruri sunt NEWS-2 (National Early Warning Score) în Regatul Unit (în care se ia în calcul și necesitatea oxigenului pe mască),[112] iar după internarea la reanimare se folosesc, printer altele, scorul de evaluare a insuficienței secvențiale de organ – SOFA (Sequential Organ Failure Score), sau de predicție a mortalității – APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation).[113]

Timpul de vindecare este de 2 săptămâni pentru cazurile ușoare și 3-6 săptămâni pentru formele severe, conform OMS.[114]

Infecțiozitatea durează cam 7 zile de la apariția simptomelor, dar în formele mai severe, infecțiozitatea poate fi de durată mai lungă (totul depinde și de reacția imună a fiecărui pacient). Și persoanele asimptomatice pot transmite virusul. Infecțiozitatea, de regulă, dispare după 72 ore de la vindecarea simptomelor.[115]

 TESTELE DE LABORATOR

Pe primul loc sunt testele care pot preciza agentul etiologic: SARS-CoV-2 sau alte virusuri sau bacterii care pot da pneumonie. S-au descris chiar și coinfecții de SARS-Cov-2 și alte virusuri respiratorii, inclusiv virusul gripal, sau Mycoplasma pneumoniae. 

  1. Identificarea rapidă a virusului SARS-CoV-2 în secrețiile tractului respirator superior. Pe 27 martie 2020, Administrația Alimentelor și Medicamentelor(FDA) din SUA a aprobat,prin procedură de urgență, testul ID NOW COVID-19, cel mai rapid test care poate fi realizat lângă locul de testare a pacientului (point-of-care testing) din exudatul nazofaringian al pacientului.[116]  Acest test conduce la un rezultat pozitiv în 5 minute, iar dacă proba este negativă, rezultatul se apreciază după 13 minute. Acest test diagnostic este de tip PCR.[117] Sensibilitatea testului este de 32%. Întrucât sensibilitatea reprezintă adevărații pozitivi, 68% din testări sunt fals negative.
  1. Testul standard de identificare a prezenței virusului SARS-CoV-2 este testul revers-transcriptaza PCR în timp real (Real-time RT- PCR, unde PCR înseamnă polymerase chain reaction). El se mai numește și ”testul molecular” și se face din probele prelevate din tractul respirator superior – secrețiile nazo-faringiene sau inferior – lavaj bronho-alveolar și spută (dacă tusea este cu expectorație), dar și din ser sau plasmă.[118] Examenul aspiratului endotraheal sau al lavajului bronșic se face doar în momentul intubării (cazuri severe).[119] Testul se folosește pentru cazurile suspecte și presupune amplificarea acizilor nucleici (virusul este un ARN) pentru o depistare mai sigură.

O mențiune trebuie făcută: dacă există simptome care pot fi atribuite infecției COVID-19, iar testul RT-PCR iese negativ, rezultatul testului se interpretează în contextul  epidemiologic general și cel clinic individual. Aceasta înseamnă că vom socoti pacientul cel puțin suspect, dacă nu chiar infectat, știind că sensibilitatea testului poate ajunge până la 70%, deci pot exista 30% rezultate fals negative.[120] Aceste rezultate fals negative pot fi explicate fie prin faptul că există erori de prelevare (dacă tamponul nu a fost introdus suficient de adânc în cavitatea nazală, dacă nu au fost făcute mai multe rotații complete ale tamponului, sau dacă pacientul, simțind un discomfort prea mare, s-a ferit și manevra a fost întreruptă) sau sunt inerente tehnicii de laborator utilizate. Fiecare metodă de investigare are o anumită sensibilitate și specificitate.

Sensibilitatea (valoarea de predicție pozitivă) indică adevărații pozitivi (din 100 de bolnavi, testul poate ieși pozitiv doar la 70% din cei testați, în cazul RT-PCR pentru SARS-CoV-2). Restul până la 100% sunt falșii negativi. Sensibilitatea variază de la 70% până la 98%, dar valorile mai mari sunt specifice pentru condiții de laborator în care se testează mostre preparate de dinainte, în timp ce valorile mai mici sunt cele din condițiile de testare a unei populații reale, deci în condiții comunitare.

Specificitatea (valoarea de predicție negativă) indică adevărații negativi. Întrucât specificitatea acestui test variază între 95 – 100%, înseamnă că din 100 persoane care nu au boala, testul poate ieși negativ la 95%, restul până la 100% fiind falșii pozitivi – 5%. Tradus în practică aceasta înseamnă că dacă cineva are testul pozitiv înseamnă (aproape sigur – 95%) că are boala, pentru că doar 5% sunt falși pozitivi. Specificitatea metodei Real-time RT-PCR în Covid-19 este deci foarte bună, și deci, dacă testul iese pozitiv, șansa unui fals pozitiv este foarte mică – 5% după testele cu cele mai mici valori.

Sensibilitatea diferă însă în funcție de specimenul recoltat: 93% din lichidul de lavaj bronho-alveolar, 72% pentru spută, 63% pentru proba din secreția nazală și 32% pentru mostrele din faringe, dar și în funcție de stadiul bolii, gradul de replicare virală sau genele (secvența de ARN) care sunt căutate (combinarea de mai multe gene crește gradul de sensibilitate).

Valoarea sensibilității și specificității din studiile curente este socotită la cea mai mică valoare din review-urile sistematice, respectiv 70% pentru sensibilitate și 95% pentru specificitate, ceea ce înseamnă că se admite un procent de 30 rezultate fals negative și 5% rezultate fals pozitive.[121]

Testul se repeta la 1-2 zile daca iese negativ, preferabil din secretii ale tractului respirator inferior.[122]

  1. Testele serologice de identificare a anticorpilor virusului SARS-CoV-2 sunt IgM, IgG și IgA.

Anticorpii IgA (test semicantitativ ELISA) apar în sânge la aproximativ 10 zile de la debutul simptomelor și persistă chiar și după 3 săptămâni. Ei sunt produși de tractul respirator (nas, cavitate bucală, faringe, plămâni) sau digestiv și pot fi detectați nu doar în sânge, ci și în salivă și lacrimi. IgA ptr SARS-CoV-2 au o sensibilitate de 100% (nu există fals negative), dar specificitatea este doar de 88%,[123] deci sunt posibile 12 % fals positive. În situațiile în care anticorpii IgM și IgG sunt negativi, anticorpii IgA pot fi singurii pozitivi.[124]

Anticorpii de tip IgM se pozitivează primii, în primele 7 zile de la debut. Ei au o sensibilitate și specificitate de 95% în condiții reale de testare comunitară.[125]

Anticorpii IgG apar ulterior, cam începând cu ziua a 14-a, indicând o infecție în trecut). Anticorpii IgM prin metoda ELISA au fost pozitivi la 93% din pacienții suspecți de COVID-19 (cu examen clinic și radiologic characteristic și cu criterii epidemiologice clare) la care testul RT-PCR a fost negative.[126] Testul pentru anticorpii IgG au prezentat o sensibilitate de 100% la 17 zile după apariția simptomelor și la 13 zile după pozitivarea testului RT-PCR,[127] iar specificitatea este de 99.6%.[128] Anticorpii IgG conferă imunitate pe durata persistenței lor (după un maxim la 26-28 zile de la data infectării încep să scadă) care este necunoscută (cele 4 coronavirusuri uzuale dau imunitate pentru 1 an, iar SARS pentru 3 ani), dar chiar dacă nu se mai pot detecta IgG ptr acest coronavirus, aceasta nu înseamnă că s-a pierdut imunitatea, cel puțin în cazul anumitor persoane. Unii pacienți de COVID-19 însă nu vor dezvolta IgG.[129]

Sunt aprobate de FDA și teste calitative rapide care pun în evidență anticorpii IgM și IgG.[130] Testul de la Biomedomics are o sensibilitate de 88,66% și o specificitate de 90,63%.[131] Testul ACCU-Test (pe care-l folosim în cabinetul medical) are o sensibilitate de 93.5% și o specificitate de 97.5%, conform prospectului.

Dar nu toți producătorii au aceleași procente de sensibilitate sau specificitate. Fiecare are procentele lui de acuratețe care trebuie să fie cunoscute, dar unii producători nu oferă nici o specificație. Te poți aștepta la un procent de sensibilitate (test pozitiv când pacientul este infectat) de 81-100% dacă au trecut 20 de zile de la începutul simptomelor.[132]

Graficul[133] de mai jos specifică:

  • stagiul asimptomatic este de aprox 5 zile, dar poate dura până la 12 zile
  • simptomele apar treptat în următoarele 5 zile
  • perioada de declin începe în ziua a 12-a și poate să țină până în ziua a 20-a.
  • urmează perioada de convalescență care ține până în ziua a 28-a.
  • Virusul poate fi detectat (RT-PCR) din prima zi, dar in unele studii a aparut in ziua 5.[134] Acest test care pune in evidenta antigenul (virusul) are un vârf de înmulțire a ARN viral cam până la ziua 12-a, după care diminuă până ajunge la zero în ziua a 28-a, dar poate pesista pana in ziua 46.[135]
  • Anticorpii IgM-SARS-CoV-2 (ELISA) apar cam în ziua a 7-a, au un vârf în ziua a 14-a, după care încep să scadă până ajung la zero în ziua 21. In studiile mentionate anterior, IgM au aparut cel mai devreme in ziua 5 si au persistat pana in ziua 42.
  • Anticorpii IgG-SARS-CoV-2 (ELISA) apar în ziua 14, dar dupa aceleasi studii mentionate anterior, IgG au aparut cel mai devreme in ziua 5. Vârful IgG este în ziua 27-28 apoi încep să scadă, dar rămân ani de zile detectabili și oferă imunitate la COVID-19. Creșterea titrului IgG de cel puțin 4 ori comparativ cu faza acută este criteriu de diagnostic atunci când testul RT-PCR de identificare a virusului (ARN viral) este negativ.[136]

Fig. 1 – Dinamica infecției cu virusul SARS-CoV-2

  1. Hemoleucograma arată cel mai adesea leucopenie cu limfopenie, iar la 1/3 dintre pacienți – trombocitopenie.[137]
  1. LDH și feritina serică crescute, sau chiar transaminazele hepatice crescute, iar în situația cazurilor grave care necesită internarea la reanimare apare o creștere a procalcitoninei[138] (0.15-2 ng/mL), o proteină precursoare a calcitoninei care crește în infecții și mai ales pneumonii (calcitonina inhibă activitatea osteoclaștilor care scot calciul din oase, deci are un efect antiosteoporotic).
  1. CRP (proteina C reactivă sau C-Reactive Protein) este adesea normală (sub 0,5 mg/dL), [139] dar poate crește peste 10 în 81% din formele severe.[140] Dintre toate testele de inflamație (CRP, VSH și vâscozitatea sângelui determinată cu un vâscozimetru capilar Hess, sau Oswald, de ex.), CRP reacționează cel mai rapid fiind folosit pentru monitorizarea efectului therapeutic (scăderea lui în câteva zile indică eficiența terapiei).[141]
  1. Asociat creșterii markerilor inflamatori poate să apară așa-numita coagulopatie asociată COVID-19 (CAC)[142] care degenerează în temutul sindrom de coagulare intravasculară diseminată, creșterea D-dimer-ului (>1 mcg/mL) și a timpului de protrombină fiind un argument, ca și autopsiile realizate în special în Italia. Această observație explică afectarea pulmonară prin tromboembolism pulmonar, mai degrabă decât prin pneumonie, inclusiv a imagisticii de la CT pulmonar. Unele spitale, mai ales după studiile făcute de francezi și italieni au modificat protocoalele de tratament în reanimare, concentrându-se pe prevenirea tromboemboliei pulmonare.

Toți acești parametri modificați, ca și  creșterea creatininei (insuficiență renală acută), a, a troponinei și a CPK (creatinfosfokinaza) reprezintă tot atâția factori de prognostic rezervat. O combinație a unora dintre acești factori are un prognostic deja ”in faust”: scăderea continuă a limfocitelor plus creșterea D-dimer-ului.[143]

CĂILE DE TRANSMITERE ȘI IMPLICAȚII PRACTICE 

  1. Inițial s-a crezut că virusul este doar cu transmitere aeriană prin picăturile de tuse, strănut sau vorbire, de la o distanță mai mică de 2 metri,[144] iar infectarea are loc atunci când aceste picături aeriene ajung direct pe fața cuiva sau când mâinile contaminate sunt duse la față: ochi, nas sau, mai ales, gură.
  1. Contactul mâinilor contaminate de la atingerea diverselor suprafețe și ulterior cu mucoasele. După cercetătorii germani, virusul ar putea persista pe suprafețele de metal, sticlă sau plastic de la 2 ore până la 9 zile,[145] de regulă 2-3 zile, dar la temperatura de 4 grade Celsius și umiditate crescută, chiar și până la 28 zile.[146]

Pe suprafețele de cupru virusul rezistă 4 ore, iar pe carton 24 ore.[147] Deși pe haine virusul poate rezista 2 zile, pe suprafața exterioară a unei măști chirurgicale, surprinzător, virusul a rezistat ca și pe suprafețele de oțel și plastic/polipropilenă (după unele studii) 7 zile, iar pe hârtie doar 3 ore. În general virusul rezistă mai mult timp pe suprafețele netede (mânere, mese, bani de plastic, telecomenzi, telefoane, tastaturile, mouse-ul, părțile de plastic sau ornamente lucioase din interiorul autoturismului, etc.) decât pe cele poroase (lemn, haine, păr, bani de hârtie), ceea ce presupune necesitatea dezinfectării frecvente a suprafețelor netede. Scăderea temperaturii și creșterea umidității, ca și suprafețele netede, oferă condiții mai bune de rezistență a coronavirusurilor. În congelator poate rezista până la 2 ani.[148] Soluțiile dezinfectante, pentru a atinge eficiența înscrisă pe etichetă, trebuie lăsate să acționeze 5-6 minute.

Agenții dezinfectanți

Etanolul (ingredientul principal al alcoolului medicinal), dar nu și alcoolul tehnic (periculos prin conținutul de metanol care se poate absorbi prin piele), în concentrație 62 – 71 %,[149] gelurile sanitare (care trebuie să conțină peste 70% alcool), apa oxigenată (peroxid de hidrogen 0,5%)[150] și hipocloritul de sodium 0,1% (se lasă hipocloritul de sodium/”clorul” să acționeze 10 -15 minute și apoi se șterge cu o cârpă curate),[151] pot distruge învelișul proteic și lipidic al virusului și deci pot dezinfecta aceste suprafețe. Suprafața dezinfectată cu alcool nu trebuie ștearsă mai devreme de 1 minut (dacă se poate trebuie lăsat să se evapore). Deși săpunul lichid poate distruge virusul în 15 minute (contact direct), spălarea cu apă și săpun poate îndepărta virusul în 20 de secunde datorită materialelor surfactante care se află în spuma făcută de săpunul lichid și care ”captează ”virusul.[152] Săpunurile lichide spumante, mai nou apărute, sunt astfel mai eficiente. În mod normal dubla protecție este mai sigură: întâi se spală mâinile (nu uitați fața și ochelarii) bine și apoi se dezinfectează cu spirt medicinal sau geluri conținând minim 70% alcool. În lipsa spălării mâinilor se va apela doar la dezinfecția cu spirt medicinal sau geluri dezinfectante, frecând mâinile până când acestea se usucă.[153]

Spălarea hainelor

Hainele folosite (inclusive jucăriile din pluș), provenind de la o persoană bolnavă, pot fi spălate împreună cu hainele persoanelor sănătoase.[154] Se va folosi cea mai înaltă temperatură permisă de fabricantul țesăturii. Uscarea trebuie să fie completă înainte de folosire.

  1. Deși inițial OMS nu a recunoscut calea aerosolilor, au recomandat pentru personalul medical echipament de protecție.[155] Carl Pflügge a demonstrat în 1890 că până și prin vorbirea liniștită, în aerul expirat sunt pulverizate picături minuscule de secreții respiratorii. Prin convenție, picăturile lui Pflügge sunt picăturile respiratorii între 5 – 10 microni și pot fi proiectate prin strănut sau tuse la cel mult 2 metri după care se depun pe diferite suprafețe, dar dacă se află mai multe persoane într-o camera închisă, neventilată, chiar și aceste picături se pot acumula în aerul din încăpere.[156] Aerosolii sunt picăturile < 5 microni, conform terminologiei franceze.[157] Din aceste picături minuscule de aerosoli, apa se poate evapora rapid, rămânând particule uscate în suspensie (nucleosoli sau aerosoli, conform terminologiei engleze[158]) de mărime < 5 microni, în care se află particula virală înconjurată de un gel care-i oferă protecție. Aceste particule pot pluti la distanță (se citează maxim 8,2 metri),[159] purtate de curenți aerieni, ca și în cazul virusului rujeolei. Este posibilă infectarea și după plecarea persoanei bolnave din mediu, prin inspirarea acestor aerosoli care plutesc în aer. În condiții de laborator aerosolii au fost detectați pe toată durata de 3 ore a experimentului de la ieșirea lor din cavitatea bucală a celor infectați,[160] dar în mod uzual aerosolii pot să plutească în aer cam 30 minute până când se vor depune pe diferite suprafețe.[161] Implicația este uriașă: nu doar tusea sau strănutul la o distanță de maxim 2 metri pot fi sursă de infectare, ci și vorbirea sau expirul unei persoane infectate poate produce aerosoli care pot fi inhalați de o persoană sănătoasă care trece ulterior prin atmosfera încărcată de aerosolii purtători de virus. Pe 1 aprilie, o echipă de oameni de știință prestigioși a comunicat Casei Albe că ”acest coronavirus s-ar putea răspândi și prin conversație, pe lângă picăturile respiratorii rezultate din tusea sau strănutul bolnavilor”. Dr Harvey Fineberg, presedintele unuia dintre comitetele NAS (National Academy of Sciences din SUA) a indicat spre un studiu din China care arăta că virusul poate ajunge în aer atunci când personalul medical se dezbracă de echipamentul de protecție, când sunt curățate pardoselele sau când cadrele medicale se mișcă pe unde au trecut bolnavii.[162] Măștile obișnuite (chirurgicale) nu protejează față de aerosoli, nefiind etanșe. Cu atât mai puțin măștile improvizate.
  2. Calea fecal-orală (ca și hepatita virală A), ARN-ul viral fiind detectat în scaunul persoanelor infectate. Această cale de transmitere este deja documentată.[163] În ultima vreme se insistă pe calea digestivă de pătrundere a virusului. Un studiu din China a arătat că a treia parte din cazurile ușoare de COVID-19 au avut diaree ușoară care de regulă dispărea după 5 zile.[164] Același studiu efectuat pe 204 cazuri a arătat că aproape 50 % (48,5%) din pacienții din zona Hubei au avut simptome digestive: diaree 29,3%), anorexie (83,8%), vărsături (0,8%) și chiar dureri abdominale (0,4%).[165] De aici decurge și necesitatea spălării frecvente a mâinilor timp de minim 20 secunde, dar și a produselor din market aduse acasă, inclusive spălarea fructelor și legumelor cu apă și săpun lichid de vase cu o clătire abundentă ulterior. Mâinile se vor spăla mai ales după ce am atins produsele din super-market chiar pentru decontaminarea lor.[166]
  1. Contactul cu sângele, serul sau sputa unui bolnav și ducerea mâinilor la gură, nas sau ochi, este posibilă întrucât ARN-ul viral a fost depistat în aceste medii biologice.[167]

Purtarea de măști chirurgicale (măștile dreptunghiulare, obișnuite, care nu sunt etanșe dar prind atât gura, cât și nasul) este utilă în principal pentru persoanele infectate pentru a împiedica împroșcarea aerului cu picături de secreții care conțin virusul.

Formula FEBRĂ + TUSE = MASCĂ, a devenit celebră.

Pentru persoanele sănătoase, rolul principal al purtării acestor măști este să prevină ducerea mâinii la gură sau nas reamintind că și frecarea la ochi este periculoasă.

Un alt rol posibil al acestor măști pentru persoanele sănătoase este protecția personală atunci când îngrijesc de bolnavi care nu pot purta mască. Când disponibilitatea lor este limitată, aceste măști ar trebui lăsate pentru personalul de îngrijire a bolnavilor.[168] Sunt utile pentru cei sănătoși și în spații înguste și mai ales închise (avion, autoturism, etc.) în care apropierea mai mult de 2 metri de alte persoane este inevitabilă.

Din cauza faptului că aceste măști nu sunt etanșe, aceste măști nu pot filtra complet aerul inspirat care poate fi încărcat de aerosoli purtători de viruși. De regulă, după 30 minute de la prezența unui bolnav într-o încăpere, aerosolii se depun pe suprafețe. Implicația este că dacă inspiri aerul în care a expirat un bolnav de COVID-19, te poți infecta chiar și după plecarea acestuia din acel spațiu închis, până la 30 minute.

Recent, CDC – SUA a permis personalului medical să poarte orice fel de măști (eșarfe, bandane, batice, etc.).[169] Protestele asistentelor medicale și ale unor specialiști în boli infecțioase nu au întârziat să apară.[170] Protecția acestora este inferioară măștilor dedicate.

Măștile etanșe, rotunde, de tip N95, ultrafiltrante. N95 este un standard american. Măștile N95 (numite de americani ”respiratoare” spre deosebire de ”măștile” chirurgicale), după cum le spune și numele, filtrează până la 95% din particulele expirate cu mărime de peste 0,3 microni (unii fabricanți realizează măști N95 care filtrează chiar până la 0,1 microni), ceea ce cuprinde și bacteriile sau virusurile, protejând pe purtătorul măștii de infecțiile transmise pe cale aeriană. Categoria FFP (Filtering Facepiece Particles), este un standard European și cuprinde de la FFP1 (filtrează minim 80% din particule) numite și ”măștile de praf”, FFP2 care pot filtra minim 94% din particulele de 0,3 microni (echivalente cu KN95 din sistemul chinezesc, dar care, spre deosebire de N95, nu sunt etanșe și nu sunt certificate NIOSH – sitemul de supraveghere a sănătății și siguranței în muncă din SUA, beneficiind doar de o acreditare a FDA din SUA) și FFP3 care filtrează 99% din particulele de peste 0,3 microni (corespund cu standardul N99 american). Peste N99 sau FFP3, se află măștile P3 care filtrează minim 99,95%, iar N100 minim 99,97%.[171] Deși pot proteja și pe cei din jur, măștile N95 nu sunt destinate publicului larg, ci, fiind etanșe, sunt purtate de către personalul medical, în momentul apropierii de un suspect sau bolnav confirmat cu COVID-19. Fie că sunt dotate cu valvă, ușurând expirul, fie că nu au valvă, măștile N95 oferă același grad de protecție personalului medical care le poartă. Cele cu valvă însă nu pot asigura un mediu perfect steril cum ar fi într-o intervenție chirurgicală sau manevră invazivă specială. În condițiile unei pandemii, asistăm la o penurie de măști N95. În acest caz se pune problema folosirii extinse (pot fi consultați mai mulți bolnavi de aceeași infecție) sau a ”refolosirii limitate” (cu depozitarea în condiții de siguranță în pungi de hârtie până la ocazia următoare). Nu se vor refolosi aceste măști N95 dacă: au fost utilizate în timpul unor proceduri generatoare de aerosoli – AGP (Aerosols Generating Procedures) ca: intubarea, extubarea, ventilația manuală, aspirarea tractului respirator superior (cavitate nazală, bucală, faringe și laringe) și inferior (trahee, bronhii, bronhiole și alveole pulmonare), traheostomie, bronhoscopie, intervenții chirurgicale sau postmortem în care se folosesc aparate la o turație înaltă, proceduri dentare care folosesc freze sau turbine la viteze mari, ventilație non-invazivă (NIV) cu ventilatoare BiPAP sau CPAP, oxigen nazal cu presiune crescută, inducerea tusei pentru producția de spută.[172]

În prezent se discută despre rolul ventilatorelor în agravarea bolii, mai ales în producerea de leziuni cerebrale cu afectarea funcțiilor neurocognitive din cauza întinderilor pereților alveolari, a atingerii unor presiuni parțiale anormale a oxigenului și bioxidului de carbon și a apariției citokinelor și chemokinelor la nivelul plămânilor.[173]

Însăși pneumonia virală este socotită astăzi de fapt o pneumonită (o inflamație a alveolelor pulmonare) care apare din cauza legării virusului SARS-CoV-2 de inelul porfirinic al hemului hemoglobinei, fenomen care duce ulterior și la o hipoxie (lipsă de oxigen suficient) la nivelul tuturor țesuturilor și organelor corpului.[174] Diferențele de receptivitate la diferite grupe de vârstă în infecția COVID-19 (copiii fac mai rar această infecție) și diferite persoane au fost explicate prin concentrația mai mare de hemoglobină la copii și la persoanele cu siclemie.[175]

În timp ce măștile chirurgicale pot fi lavabile dacă sunt confecționate (neoriginale), măștile N95 nu sunt făcute să fie lavabile. Măștile chirurgicale originale și cele N95 nu sunt făcute să fie sterilizate în baie de aburi întrucât este afectată capacitatea lor de filtrare electrostatică fină.[176]

ALTE MĂSURI DE PREVENȚIE 

  1. ÎN INTERESUL LOR, persoanele susceptibile la infecții TREBUIE SĂ EVITE AGLOMERAȚIILE: magazine, mijloace de transport în comun, săli de spectacole sau locașuri de cult, săli de așteptare în instituții medicale, etc.

Următoarele categorii de persoane sunt cu risc crescut de COVID-19:

femeile însărcinate. Colegiul American de Obstetricieni și Ginecologi (ACOG) a emis o declarație conform căreia ”femeile însărcinate pot avea un risc mai mare de morbiditate, de forme severe sau de mortalitate comparative cu populația generală”, probabil din cauza modificărilor fiziologice din sarcină și pentru că sarcina este o stare de relativă imunosupresie[177] (organismal matern care are o anumită grupă sanguină, de ex., trebuie să tolereze un organism străin (al fătului) care poate avea o altă grupă sanguină. 8% dintre femeile dintr-un studiu OMS în China au făcut forme severe, iar 1% au ajuns în stare critică.[178]

copiii sub 2 ani reprezintă un pericol de propagare invizibilă a infecției, chiar dacă ei fac  mai rar infecția. Copiii, în China, au fost afectați în proporție de 2.4%. Cazurile severe au fost foarte puține – 2.5 % (deși alte studii au dat cifra de 6%)[179] din toți copii afectați, iar cele critice extreme de puține – 0.2%.[180] Recent  s-au raportat 2 cazuri de deces la copii de 12, și 13 ani și 2 cazuri la copii sub 1 an.[181] Copiii cu fibroză chistică pulmonară sunt deosebit de vulnerabili.[182]

copiii sub 1 an și cei peste 15 ani. Într-un studiu pe o populație 0,1 – 34 ani din regiunea metropolitană a capitalei SUA (Washington DC) s-a observat o distribuție bimodală a cazurilor care au necesitat internare la aceste extreme de vârstă a copilăriei.[183]

– persoanele cu imunosenescență (diminuarea imunității peste 65 ani). Persoanele peste 65 ani sunt mai vulnerabile mai ales dacă au diferite boli cronice (vezi mai jos). În plus, în timpul unui sezon de gripă, peste 90% din rata de exces de mortalitate apare la persoanele peste 65 ani.[184] În SUA, 80% dintre persoanele care au decedat prin COVID-19, au fost peste 65 ani.[185] Media de vârstă în statisticile pe 101 rezidenți instituționalizați în case de îngrijire a seniorilor din statul Washington (nord-vestul Statelor Unite), a fost de 83 de ani, dintre care 94% aveau cel puțin o boală cronică, 55% având nevoie de internare, iar mortalitatea ajungând la 34%.[186]

Având în vedere mortalitatea mai mare la persoanele în vârstă, se pune întrebarea dacă nu cumva vârsta în sine, chiar și la cei fără comorbidități semnificative, este un factor de asociere funcțională între infecția COVID-19 și vârsta cronologică. Există 2 feluri de receptori celulari pentru virusul SARS-CoV-2: CD26 și ACE-2, ambii fiind asociați cu senescența. CD26 este un marker bonafide (de încredere, sigur) al celulelor senescente. ACE-2 este un cunoscut inhibitor al proliferării celulare, pe lângă rolul său în conversia angiotensinei. Două dintre medicamentele propuse pentru tratarea COVID-19, azitromicina (500 mg 1 zi, apoi 250 mg/zi încă 4 zile) și Quercetin 500 mg (1 cps x2/zi) au acțiune senolitică (de combatere a senescenței sau întârziere a îmbătrînirii). De asemenea compușii derivați din clorochină (cel mai cunoscut fiind hidroxiclorochina sau Plaquenil), scad markerul de senescență beta-galactozidaza. Alte senolitice ca Rapamycin și doxiciclina ar putea avea efecte similar de prevenire sau chiar tratare a infecției COVID-19. Azitromicina și doxiciclina nu inhibă doar replicarea virală, ci și producția de IL-6 (interleukină-6), o substanță cu puternic efect pro-inflamator.[187]

pacienții care suferă de boli cronice (comorbidități) ca:[188]

  • diabet zaharat, mai ales de tip 2
  • boli cardiovasculare: insuficiență cardiacă, boală coronariană ischemică, protezații valvulari, accidente vasculare cerebrale,
  • HTA (hipertensiunea arterială, dar se pare că nu HTA predispune la COVID-19, ci tratamentul cu blocanți ai receptorilor de angiotensină numiți și sartani).[189] Unii susțin că sunt mai siguri că întreruperea medicației antihipertensive cu sartani va duce la decompensări greu de echilibrat, decât că administrarea lor ar fi la originea agravării COVID-19 la hipertensivi.[190]
  • boli respiratorii cronice (BPOC, astm bronșic),
  • boala renală cronică și mai ales în faza de insuficiență renală,
  • cancer,
  • infecția cu HIV/SIDA,
  • și probabil bolile hepatice cronice, bolile neurologice degenerative, bolile psihice cronice, și obezitatea severă.[191]

Pe un grup de 355 pacienți care au decedat de COVID-19 în Italia, media comorbidităților a fost de 2,7 pe pacient și doar 3 pacienți (sub 1%) nu au avut nici o patologie concomitentă.[192]

fumătorii care se pot infecta de la țigările sau degetele contaminate, dar și prin reducerea capacității pulmonare prin bronșită cronică tabagică, emfizem pulmonar         , ceea ce crește riscul nu doar al infectării respiratorii, ci și al unei evoluții mai nefavorabile în caz de îmbolnăvire.[193] Acesta este un motiv în plus pentru abandonarea fumatului în toată lumea. Unul dintre cele mai folosite medicamente în scopul sprijinirii eforturilor de abandonare a fumatului este bupropionul cu eliberare extinsă (Elontril sau Zyban). Schema uzuală este 1 comprimat a 150 mg 3 zile, apoi 2 comprimate/zit imp de 12 săptămâni cu planificarea zile de abandon a fumatului în a doua săptămână de tratament (către sfâșitul ei), dar 2 studii randomizate au arătat o eficiență similară și la doza de 1 comprimat pe zi, cu mai puține efecte adverse. Continuarea tratamentului minim 1 an a oferit avantajul unei abstinențe mai mari și al unui câștig mai mic în greutate.[194] Alte tratamente disponibile sunt nicotina sub diferite forme de administrare și vareniclina, ca terapie de linia întâi. Nortriptilina și cytizina (derivată din plante), sunt terapie de linia a doua. Combinațiile pot fi folosite și uneori cresc eficacitatea tratamentului.[195]

tratamente cu cortizonice (antiinflamatoare steroidiene), citostatice sau alte imunosuprepresive (transplanturi de organe, boli inflamatorii intestinale, poliartrită reumatoidă sau alte boli de colagen). Cu toate că antiinflamatoarele steroidiene sunt imunodeprimante, în anumite faze ale tratamentului ele pot avea efecte benefice care i-au determinat pe medicii curanți să introducă aceste medicamente în schemele terapeutice.

Nici cu antiinflamatoarele nesteroidiene (de ex. ibuprofen) nu există suficiente dovezi care să le facă să fie contraindicate.[196]

– o mențiune specială este legată de tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale (HTA) sau al insuficienței cardiace și al nefropatiei diabetice. Poarta de intrare în celulă a virusului SARS-CoV-2 (ca și a virusului care a produs epidemia de SARS) este o proteină numită și receptorul ACE-2 (Angiotensin Converting Enzyme -2) sau enzima de conversie a angiotensinei 2. De această proteină/receptor se leagă și 2 grupe de medicamente folosite în HTA, insuficiența cardiacă și nefropatia diabetică[197]: blocanții de receptori ai angiotensinei (prescurtați BRA, numiți și ”sartani” ca losartan – LORISTA, candesartan – ATACAND, irbesartan – APPROVEL, etc.)  și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei 2 (prescurtați IECA, cum ar fi: captopril, enalapril – ENAP, perindopril – PRESTARIUM, ramipril – VIVACE, etc.). În studiile pe animale, sartanii au demonstrat capacitatea de a supraexprima (amplifica) genele care dictează sinteza receptorilor de angiotensină, creînd astfel mai multe ”porți” de intrare în celulă și deci favorizând o evoluție mai nefavorabilă a COVID-19. Lucrurile nu sunt la fel de clare și pentru ”rudele” blocanților de angiotensină și anume inhibitorii enzimei de conversie a angiotemsinei 2. Cu toate acestea un articol în prestigioasa revistă medicală Lancet  lansează ipoteza că ambele categorii de medicamente ar putea înmulții receptorii de conversie a angiotensinei.[198] Enzima de conversie a angiotensinei (ACE-2) degradează angiotensina 2 (care are acțiune vasoconstrictoare, producând creșterea tensiunii arteriale, dar și cu efect proaterosclerotic prin diverse mecanisme) în angiotensina 1-7 (care are acțiune vasodilatatoare, antioxidantă și antiinflamatoare), având astfel un efect benefic de scădere a hipertensiunii arteriale.[199]

Importanța observației că evoluția COVID-19 la hipertensivii care iau BRA: la inițierea tratamentului HTA ar trebui alese alte categorii decât BRA și poate chiar și altele decât IECA.[200] În schimb pentru pacienții deja aflați pe aceste tratamente, ESC (Societatea Europeană de Cardiologie),[201] AHA (Asociația Americană de Cardiologie)[202] și alte instituții recomandă ca pacienții să rămână deocamdată pe aceste tratamente până când vor apare studiile clinice, pentru a nu decompensa o HTA sau o insuficență cardiacă și a suprasolicita un sistem medical care și așa este depășit de numărul cazurilor severe de COVID-19. Alte studii însă au indicat faptul că prin reducerea nivelelor de angiotensină, aceste medicamente ar putea proteja pe pacienții cu COVID-19 de leziunile pulmonare.[203]

  1. ÎN INTERESUL CELORLAȚI, persoanele care au infecții respiratorii TREBUIE SĂ EVITE AGLOMERAȚIILE,

Se recomandă ca persoanele infectate să nu ia antibiotice, antiinflamatoare steroidiene (cortizonice), sau antivirale (remdesivir este un antiviral în fază de testare), iar imunoglobulinele specifice de la bolnavii vindecați oferă o promisiune. S-au raportat 2 cazuri de reinfecție la aceeași persoană, dar se suspectează că aceste cazuri nu sunt reinfecții, ci o posibilă remanență a virusului în organism mai mult decât s-a crezut inițial (3 săptămâni), iar ”negativarea” testelor serologice s-ar putea datora unei sensibilități (sensibilitatea arată pe adevărații pozitivi) mai mici a testului.[204] Deocamdată se crede că folosirea apei de mare în instilații nazale nu protejează de această infecție.[205]

80,9% dintre îmbolnăviri au o evoluție moderată (simptome ușoare). Aceste cazuri sunt un real pericol pentru că persoanele afectate pot să-și ducă o viață obișnuită fără a se autoizola la domiciliu, răspândind infecția. 13,8 % sunt cu evoluție severă (pneumonie, dispnee). 4,7 % prezintă un tablou critic (insuficență respiratorie, șoc septic sau insuficiență multi-organ). Afecțiunile cele mai severe determinate de acest virus sunt: pneumonia, aritmiile cardiace sau tahicardiile, hipotensiunea arterială și posibil infarct miocardic, dacă judecăm după modelul virusului gripal care crește riscul de infarct miocardic de 6 ori în decurs de 7 zile de la o gripă.[206]

Există, în ciuda cunoașterii acestor căi de transmitere, cazuri apărute în comunități în care nu se poate găsi sursa de infecție – nu există istoric de călătorie în zone endemice sau contacte cu persoane infectate. Această transmitere se numește ”răspândire comunitară.” Acest tip de transmitere, recent înregistrat în SUA (California), Japonia  și Germania este cel mai greu de controlat pentru că eludează căile obișnuite de infectare și sugerează o răspândire tacită. Din acest motiv ”distanțarea socială” prelungită, deși poate declanșa suferințe psihice mergând de la atacuri de panică și până la depresie și sinucideri, ar putea fi o măsură salvatoare pentru mulți, permițând sistemului medical să acționeze eficient fără a fi sufocat de numărul mare de pacienți sau de penuria de ventilatoare sau de mijloace de protecție personală a personalului medical din linia întâi.

Dar, chiar dacă distanțarea socială sau autoizolarea primează ca importanță, riscurile psihice nu trebuie să fie minimalizate. Efectele asupra psihicului vizează:[207]

  • frica sau teama de autoîmbolnăvire sau de îmbolnăvirea celor dragi
  • schimbarea programului de somn (există tendința de a te culca mai târziu, nefiind condiționat de o oră de trezire pentru a pleca la servici)
  • tulburări de somn (adormire sau menținere a somunui)
  • dificultăți de concentrare
  • agravarea unor tulburări mentale preexistente
  • uzul și abuzul de alcool, tutun sau alte droguri
  • anxietatea, depresia care poate merge până la idei sau chiar comportamente suicidare

Una dintre grupele de vârstă cele mai vunelabile sunt copiii care, prin închiderea școlilor, simt că lumea lor s-a destructurat și vor căuta suport suplimentar la părinții lor care pot fi deja ei înșiși ”drenați” de energie psihică din cauza scăderii veniturilor prin disponibilizarea lor din sectorul privat, a șomajului tehnic, dacă nu au fost disponibilizați și implicit din cauza incertitudinii reangajării. S-au semnalat cazuri de violență parentală asupra copiilor (așa numit-ul ”child abuse”) și mai ales asupra copiilor cu dizabilități de care până acum se ocupau instituții specializate pe parcursul zilei.[208]

O altă grupă de vârstă extrem de vulnerabilă la stresul autoizolării este grupa persoanelor cărora li s-a spus mereu că sunt fragili, vulnerabili, cu risc de evoluție severă și deces în caz de îmbolnăvire. Nu sunt acestea suficiente motive de anxietate, frustrare sau chiar mânie?[209]

O altă grupă de vârstă o constituie adulții care conștientizează că pe ei se sprijinesc 2 generații: copiii și părinții. Stresul de a știi că ”nu ai voie să cazi” poate genera la rândul lui o stare de anxietate care trebuie să fie cumva tratată.

Aici este important să ne aducem aminte, că singurul lucru asupra căruia avem control este cum să reacționăm[210] și că ”Viața este 10% ceea ce ți se întâmplă și 90% cum reacționezi la ceea ce ți se întâmplă”.[211] S-ar putea ca aceste afirmații să fie exagerate, dar ele încercă să ne ajute în criza actuală.

ACTIVAREA IMUNITĂȚII PERSONALE

Cercetătorii de la Universitatea din Gent, Belgia au descoperit că est-europenii, inclusiv românii, ar beneficia de o genă (fenomen numit polimorfism genetic sau varietate mai mare a unei gene) care i-ar face mai puțin susceptibili la infecția Covid-19 (genă care comandă sinteza receptorului ACE1 – Angiotensin Converting Enzyme 1 sau enzima de conversie a angiotensinei 1, de care depinde și receptorul ACE2 care este poarta de intrare în celulă a virusului SARS-CoV-2),[212] Cu toate acestea, în condițiile unei infecțiozități atât de mari prin picăturile respiratorii și aerosoli, o imunitate robustă devine o prioritate absolută chiar și pentru est-europeni.

 Dar, înainte de a da câteva direcții pentru îmbunătățirea imunității (termen pe care-l prefer față de ”creșterea imunității”, vezi discuția despre vitamina D și furtuna de cytokine), să reamintim cele 2 tipuri de imunitate și diferența dintre ele.

Tipurile de imunitate

Sistemul imunitar este un organ difuz de aproximativ 900 g format din celulele imune circulante și celulele imune fixe din organele limfoide (ganglionii limfatici, măduva osoasă, timusul și splina).[213] Protagoniștii sistemului imunitar sunt limfocitele care formează 20-40%  din toate leucocitele.[214]

Sistemul imunitar înnăscut, este nespecific, general, ”prima linie de apărare”, care poate răspunde rapid la infecții. Limfocitele NK (natural killer) aparțin de sistemul imunitar înnăscut, nespecific. Ele se află în sânge, în organele limfoide, dar și în ficat și plămâni. Aceste celule NK (ucigași înnăscuți, ca să folosesc o traducere mai liberă a expresiei ”natural killer”), recunosc atât celulele organismului care au fost infectate de virusuri sau microbi, cât și celulele tumorale pe care le socotesc ”non-self” și le atacă. Principalele lor ”arme de atac” sunt granzymele și perforinele. [215] Granzymele sunt niște granule bogate în enzme litice (liza însemnând distrugere), pe care le eliberează în interiorul celulei infectate, producând moartea celulară (apoptoză). Perforinele, sunt niște glicoproteine capabile să realizeze niște pori în membranele celulelor țintă și ulterior (prin polimerizare), niște canale care distrug integritatea membranei și implicit a celulei, ceea ce face ca ionii minerali, apa, substanțele cu moleculă mică și enzimele să poată ieși sau intra în celulă afectând echilibrul intern al celulei (homeostazia celulară).[216] Una dintre enzimele din granulele celulelor NK, calreticulina, acționează ca o siguranță pentru ca perforinele să rămână într-o formă globulară, inactivă, în interiorul limfocitelor NK, pentru a nu le autodistruge printr-o polimerizare spontană. Când perforinele sunt activate de anumite semnale precum Ca2+, ele se ”îndreaptă” din forma lor globulară inactivă și sunt incorporate (introduse) în membranele celulelor țintă.[217]

După ce aceste celule proprii în care se adăpostește virusul sunt distruse de ”tirul încrucișat” al granzymelor și perforinelor, lansat de limfocitele NK, intervin alte tipuri de leucocite care aparțin sistemului imunitar nespecific, capabile de fagocitoză (phagein, gr., – a mânca, kytos, gr. – celulă).

Neutrofilele circulante numite și leucocitele polimorfonucleare (50 – 80 % din totalul leucocitelor)[218] sunt chiar prima linie de apărare a organismului asigurând nu doar inițierea răspunsului inflamator, important în ateroscleroză, accidentele vasculare cerebrale (AVC), BPOC și cancer, ci și fagocitoza microorganismelor patogene extracelulare (de ex. virusuri, bacterii, fungi) și a substanțelor toxice sau a celulelor canceroase care ajung în ”curentul” sanguin. De numărul lor depinde capacitatea de apărare a organismului, dar numărul lor și mai ales raportul crescut neutrofile/limfocite (ajungând la valori de cut-off 7,5 – 11)[219] poate prezice riscul de transformare hemoragică a unui accident vascular cerebral ischemic și deci a prognosticului clinic al AVC.[220] Un studiu al factorilor care pot crește sau diminua numărul neutrofilelor ar fi extreme de util,[221] fără a uita faptul că ele au atât un efect benefic prin fagocitoză de ex, cât și proinflamator sau în fenomenele autoimune.[222] Aceste roluri diferite ale neutrofilelor ar putea fi explicate prin heterogenitatea fenotipică și funcțională a subpopulațiilor de neutrofile, recent documentată.[223]

Alte celule care asigură fagocitoza sunt macrofagele tisulare (provenite din monocitele circulante imature care, ajungând în țesuturi, își măresc volumul de 2-5 ori = 60-80 microni)[224] care fac să dispară ”celulele moarte de pe ”câmpul de luptă” prin fagocitoză. Alte celule ”soldați” ai armatei înnăscute, nespecifice, sunt: bazofilele, celulele dendritice și neutrofilele.[225]

Celulele dendritice (numite astfel datorită prelungirilor ca niște ramuri de copac sau dendritele unui neuron), sunt primele care inițiază răspunsul imun adaptiv, ele făcând trecerea de la linia 1 la linia 2-a de apărare. Ele se găsesc la nivelul țesuturilor care vin în contact cu mediul exterior (piele, mucoasa aparatului respirator și a tubului digestiv)[226] își îndeplinesc rolul de ”santinele” ale sistemului imunitar ”scanând” continuu mediul intern în căutarea de antigene (fragmente proteice de viruși sau microbi) străine, ”non-self”, pe care le captează, le procesează și apoi le transportă de la aceste țesuturi periferice la ganglionii limfatici sau alte organe limfoide[227] unde le”prezintă” celulelor T, ”educându-le” cu privire la țintele de atacat. Celulele dendritice însă, sunt responsabile și de fenomenul toleranței immune de către celulele T (foarte important în starea de graviditate când organismal matern trebuie să tolereze un sânge cu altă grupă sanguină, de ex.). Ele pot reacționa în mai multe feluri, după cum este nevoie, ceea ce a făcut pe cercetători să le numească ”masterminds”  (”creierul”, în traducerea mea mai liberă) sistemului imun.[228]

Sistemul imunitar dobândit, adaptiv sau specific intervine ca a doua linie de apărare când prima linie este ”străpunsă” de inamic (virus, bacterie sau parazit). Acest sistem cuprinde așa-numitele ”trupe speciale”: populația de limfocite T (T vine de la timus, organul limfoid în care celulele T se maturează după ce ies din măduva osoasă) și limfocitele B (B vine de la ”Bursa lui Fabricius”,[229] un organ limfoid de la păsări unde au fost descoperite prima dată).[230]

Limfocitele B (plasmocitele) sunt specializate în producția de anticorpi sau imunoglobuline – niște proteine în formă de ”Y” capabile să se lege specific fie de anumite celule infectate sau maligne (socotite ca neaparținând propriului organism – ”non-self”), fie de diferite virusuri infectante sau oncogene sau de fragmente din acestea (antigene). Dar tot celulele B pot produce și cytokine imunosupresante care inhibă reacția antitumorală, favorizând dezvoltarea celulelor tumorale, ceea ce a făcut pe unii autori să afirme că între limfocitele B și cancer există o ”relație de iubire și de ură” (love-hate relationship).[231]

Limfocitele T sunt de 2 feluri: Th sau ”T helper” (ajutătoare, numite și CD4+) și Tc sau citotoxice sau ”T killer” (ucigașe, numite și CD8+).[232] Altfel spus, limfocitele T helper pot prezenta (exprima) pe suprafața lor 2 feluri de receptori: fie CD4, fie CD8, niciodată pe amândouă. Limfocitele Th sunt numite ajutătoare pentru că ajută limfocitele B să producă anticorpi și contribuie la dezvoltarea celulelor Tc (ucigașe). Limfocitele T produc citokine care sunt niște molecule cu rol de mesager care alertează sistemul imunitar și pregătesc apărarea gazdei. Diferitele tipuri de celule Th produc diferite cytokine care declanșează diferite răspunsuri imunitare.[233] De exemplu, limfocitele Th1 produc IFN – gamma (gama-interferon) și inter-leukina 2 (IL-2), în timp ce limfocitele Th2 produc celelalte inter-leukine,[234] între care și interleukina – 6 (IL-6), care poate avea atât efecte pro-inflamatorii, cât și antiinflamatorii. IL-6 poate fi eliberată și de macrofage (ca și de multe alte tipuri de celule).[235] Eliberarea de IL-6 de către celulele T (Th2) semnalează celulelor B comanda de fabricare de anticorpi (așa-numitul răspuns umoral). Diferite boli auto-imune din sfera reumatică (de ex. poliartita reumatoidă) beneficiază de terapiile țintite de blocare a receptorilor de IL-6 (”anti-receptor IL-6”), așa cum beneficiază și alte boli printre care și sindromul de eliberare de cytokine (”furtuna de cytokine”) sau pneumonia COVID-19.[236]

TNF-alfa (factor de necroză tumorală) este o citokină pro-inflamatorie și pro-tumorigenă care poate fi produsă atât de celulele sistemului imunitar înnăscut, cât și de celulele sistemului imunitar dobândit.[237] În plus, TNF-alfa este produs și de țesutul gras din obezitatea abdominală asociată cu diabetul zaharat tip2[238] și chiar de neuroni în boala Alzheimer (ca o dovadă a rolului neuroinflamației cronice în producerea acestei demențe).[239]

Sistemul imunitar adaptiv este dotat cu memorie și specificitate la anumite antigene, care eliberează anticorpi specifici după așa-numitul prim contact (anticorpi cum ar fi cei antigripali, antihepatită B sau C, anti Helicobacter pylori, anti SARS-CoV-2). Altfel spus, celulele acestui sistem imunitar au capacitatea de a ”ține minte” cine a atacat vreodată celulele organismului și de a fabrica extrem de rapid nivele suficent de mari de anticorpi specifici care ”neutralizează” exact pe acei viruși sau microbi cu care s-au mai întâlnit.

Există însă studii care au pus în evidență la unele limfocite NK (natural killer) aparținând sistemului imunitar nespecific, înnăscut, o memorie specifică împotriva anumitor antigene. Acest mod de a reacționa, asemănător cu celulele sistemului imunitar specific, se numește ”priming” sau de amorsare sau pregătire pentru atac.[240] Celulele capabile să joace atât rolul de celule nespecifice NK, cât și rolul specific al limfocitelor T de recunoaștere a antigenelor (având ambele tipuri de ”arsenal de luptă”), se numesc limfocite T NK (ucigașe naturale sau înnăscute). Acestea fac legătura între cele 2 sisteme imunitare.[241]

  1. Vitamina D

 Vitamina D este un imunomodulator care are drept țintă diferitele celule ale sistemului imun: monocite, macrofage, celule dendritice, limfocitele T și limfocitele B, toate acestea fiind dotate și cu enzime de activare locală a vitaminei D în forma activă: 1,25(OH)(2) –D (3).[242]

Aproape toate celulele organismului au un receptor (antenă) pentru vitamin D (VDR), întrucât vitamin D joacă o mulțime de roluri în organism. Nivele de până la 200 ng/mL (500 nmol/L) au fost stabilite ca fiind sigure și deci toxicitatea nu poate fi luată în discuție sub aceste nivele.[243]

Argumentele pentru administrarea de vitamină D în perioada unei epidemii sunt: sezonul în care a apărut COVID-19 a fost iarna în emisfera nordică, sezon în care concentrațiile vitaminei D sunt cele mai mici, iar numărul cazurilor din emisfera sudică este mic.[244] Acum la sfârșitul verii, dacă priviți clasamentul, veți vedea că în primele 10 locuri au început să apară țările din emisfera sudică care sunt la sfârșitul iernii. În plus deficitul de vitamină D contribuie la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS  – Acute Respiratory Distress Syndrome), iar cazurile fatale sunt mai numeroase o dată cu vârsta și comorbiditățile asociate, care predispun la deficitul de vitamină D.[245] Populația cea mai vulnerabilă din Spania Italia și Elveția a fost populația în vârstă care avea și cele mai mici nivele de vitamină D.

În 2014 Institute of Medicine of America (IOM), aparținând de National Academy of Sciences (NAS) a fost acuzată că, dintr-o eroare statistică a recomandat doar 600 UI de vitamină D/zi în sezonul rece pentru populația țărilor aflate la o latitudine peste 37 grade (800 UI pentru persoanele peste 71 ani pentru a menține un nivel seric de vitamină D (25-OH-D), de 20 ng/ml sau 50 nmol/L (valoare aflată la limita de siguranță a rahitismului), pentru 97% din populație. Cei 2 cercetători (Veugelers și Ekwaru) care au publicat articolul în revista Nutrients nr 6 /2014 au calculat că necesarul ar fi fost de 8895 UI/zi.[246] În 2015, alți 4 cercetători, printre care renumitul profesor Robert Heaney, au arătat că pentru a atinge limita minima de 20 ng/ml, necesarul de vitamin D din toate sursele (alimente, suplimente și expunere la soare) ar trebui să fie 7.000 UI/zi, o valoare nu foarte mult diferită de a lui Veugelers și Ekwaru (8895 UI).[247] Tot ei au atras atenția că doza recomandată zilnic (RDA – Recommended Daily Allowance) este mai degrabă cea menționată de Societatea de Endocrinologie Americană. Acești 4 cercetători de la Universitatea California din San Diego și Școala de Sănătate Publică Alberta au declarat în esență că IOM a subestimat necesarul zilnic de vitamin D, doza recomandată inițial de IOM fiind de 10 ori mai mică.[248] Profesorul de la Universitatea Creighton, Robert Heaney, o somitate în domeniul vitaminei D a scris: ”Solicităm, ca NAS-IOM și toate autoritățile din domeniul sănătății publice care doresc să transmită informații nutriționale exacte publicului, să stabilească RDA (doza recomandată zilnic) de vitamina D din toate sursele (alimentare și suplimente, n.n.) la 7.000 UI”.[249]  Însăși IOM a declarat că nu există efecte adverse la doze zilnice până în 10.000 UI.[250]

Astfel recomandăm ca orice adult să-și administreze 6.000-8.000 UI de vitamină D/zi în funcție de greutate sau 50.000 UI/săptămână (echivalente cu o vacanță însorită de 4-5 zile),[251] sau după formula detaliată mai jos, între lunile octombrie – aprilie inclusiv. În timpul verii, nu este nevoie de suplimentarea vitaminei D, dar unele persoane ar putea avea nevoie de jumătate din această doză în caz de expunere insuficientă la soarele dintre orele 10 – 15 (care oferă radiațiile UVB ce pot stimula sinteza de vitamin D în piele). Recomandăm ca expunerea la soare să fie treptată, în ”doze” mici, limitate și progressive de până la 30 minute de minim 2 ori pe săptămână, prin expunerea feței, membrelor sau spatelui fără folosirea cremelor care ecranează pielea. Această expunere limitată și treptată vizează evitarea arsurilor solare și numai dacă nu există boli care să contraindice expunerea la soare (hipertensiunea arterială, nevii pigmentari displazici, etc.). Radiațiile solare sunt filtrate în proporție de 50% de nori și de 60% de umbră. Alți factori de care depinde sinteza vitaminei D (prin cantitatea de radiații UVB care ajunge pe tegumente) sunt: anotimpul, latitudinea geografică (cei care locuiesc la latitudini sub 34 grade au o expunere suficientă pe tot parcursul anului), timpul zilei, norii, smogul, cantitatea de melanină din piele (culoarea naturală a pielii, cei cu pielea mai închisă având nevoie de ceva mai mult timp decât cei cu pielea mai alba) sau folosirea cremelor protectoare (cu SPF > 8). UVB nu pătrunde prin geam.[252] Adulții peste 65 ani nu mai au capacitate suficientă de sinteză a vitaminei D în piele, motiv pentru care necesită suplimentarea pe tot parcursul anului, ca și cei care au din naștere tegumente mai închise la culoare.[253] Pentru persoanele în vârstă (> 65 ani), nivelul min im de 25 – OH – D în sânge ar trebui să fie 40 ng/ml (100 nmol/L) pentru că doar de la această valoare în jos s-a observat hiperparatiroidismul secundar vârstei sau, altfel spus, ”doar la valori peste 100 nmol/L avem valori minime ale parathormonului, pentru că scăderea concentrațiilor de 25-OH-D o data cu vârsta are un efect mai mare asupra hiperparatiroidismului secundar vârstei, decât declinul funcției renale”.[254]

Dacă luăm ca interval optim al vitaminei D (25-OH-D) în sânge 40-100 ng/ml, recomandăm să vă situați cel puțin la mijlocul acestui interval, iar în perioadele critice care necesită o imunitate sporită, să țintiți spre nivelele superioare. Toxicitatea vitaminei D nu poate fi luată în discuție la valori sub 150 ng/ml.[255] Suplimentarea vitaminei D este contraindicată în sarcoidoză, hiperfosfatemie, hipercalcemie, hipervitaminoză D (valori apropiate de pragul toxic), arterioscleroza obliterantă, litiaza renală și boli renale cronice cu insuficența renală.[256] La dozele mai mari de vitamină D se contraindică asocierea cu calciul pentru prevenirea hipercalcemiei[257] și implicit a calculilor renali.

Vitamina D, după unii autori, ar trebui să fie suplinită în perioadele menționate ale anului după următoarea formulă[258]: doza optimă pe care dorești s-o atingi minus valoarea vitaminei D în sânge (25 – OH – D), înmulțită cu 100. De ex: dacă doza țintă este 80 ng/ml, iar în sânge aveți 20 ng/mL, se scade din 80 cifra 20 și apoi se înmulțește cu 100, obținându-se 6000 UI/zi. Pentru a atinge limita superioară a intervalului optim (40 – 100 ng/ml), ar fi nevoie de 8.000 UI/zi dacă nivelul din sânge este scăzut la 20 ng/ml.

În caz de gripă, Consiliul Vitaminei D recomandă o singură doză de 50.000 UI de vitamină D la primele semne de boală.  Dr. John Cannell, fondatorul Consiliului Vitaminei D, recomandă 3 zile de asemenea doze mari care nu comportă nici un pericol pentru persoanele adulte de aproximativ 75 kg care nu au contraindicațiile de mai sus. Copiii vor primi această doză ”ciocan” proporțional cu greutatea lor (de ex. un copil de 15 kg va lua o cincime din doza adultului de 75 kg, adică doar 10.000 UI/zi maxim 3 zile).[259] Persoanele care nu au luat suplimente de vitamină D în sezonul rece și nici nu s-au expus 30 minute la soare între ora 10.00 – 15.00 sau 80 – 90 minute la umbră cu memebrele superioare și inferioare descoperite în lunile de vară, pot începe cu 50.000 UI/zi 3-5 zile și apoi o doză de întreținere zilnică (între 6.000 -8.000/zi în funcție de greutate sau după formula detaliată anterior).[260] O dată cu suplimentarea de vitamină D este necesară și suplimentarea de vitamin K2 și magneziu pentru atingerea unor valori optime de vitamină D în sânge.[261] Unii nutriționiști (de ex. Wes Youngberg din Temecula, California, renumit pentru programul de reversie a diabetului zaharat tip 2, precum și al bolii Alzheimer), recomandă până la 100.000 Ui de vitamin D3 timp de 1 zi în caz de contractare a unei infecții.[262]

Un studiu relativ recent a arătat o legătură între nivelele de vitamină D în sânge și severitatea COVID-19.[263]

Legenda graficului de mai jos[264] arată că dacă ai un nivel al vitaminei D (25-OH-D) in sange peste limita minima de 30 ng/mL (eu cred ca intevalul optim este 40 – 100 ng/mL) si, ca unul care am un liceu de informatica la baza, cred ca ar trebui sa ma inscriu macar cam pe la jumatatea acestui interval (70 ng/mL), ești mai protejat de formele critice si severe de boală.
In studiul acesta, 48 de cazuri au fost critice (ponderea celor care au avut nivelul de hidroxi-vitamina D sub 20 ng/mL a fost foarte mare – 52%, cei cu vitamina D intre 21-29 ng/mL a fost de 44%, iar cei cu nivele de minim 30 ng/mL ponderea a fost de 4 %. O situație aproape asemănătoare s-a observat si la cazurile severe. Se observa apoi ca la forma obisnuita de COVID-19, au fost mai putini cei cu nivele mici (sub 20 ng/mL) de vitamina D (25-OH-D), respectiv 34% si au crescut (aproape dublu, respectiv 7% in loc de 4% de la formele critice si severe) cei cu nivele de minim 30 ng/mL. Surpriza vine la sfarsit cand la formele usoare de boala se observa ca 96% dintre pacienti au avut nivele de vitam D peste 30 ng/mL.

Un studiu publicat pe 6 mai observă o corelație între numărul de cazuri de COVID-19 și nivelul vitaminei D, observând că nivelul de 25-OH-D la care există cele mai puține cazuri și mortalitatea cea mai mica, este 80 ng/mL.[265]

Vitamina D și ”furtuna de cytokine”

Într-un articol recent (2 aprilie 2020) din revista Nutrients, care explorează utilitatea administrării vitaminei D în actuala pandemie de COVID-19, se recomandă, preventiv, vitamina D în doze de 10.000 UI timp de 1 lună pentru a crește rapid nivelul de 25-OH-D3 în sânge până la zona de siguranță  de peste 40 – 60 ng/ml, iar apoi se poate scădea doza la 5000 UI/zi pentru păstrarea acestui nivel.[266]

În actuala pandemie de COVID-19 s-au observant, așa cum spuneam și mai sus, cazuri foarte grave la persoane între 20 – 60 ani, fără comorbidități. Explicația a fost ”furtuna de citokine”, dar pe care unii medici au explicat-o ca fiind ”o imunitate prea puternică”. Astfel a apărut idea că nu este bine să ai o imunitate prea puternică. De aici nu a mai fost decât un singur pas până la suspiciunea că vitamina D în aceste doze mari, preventive, de 8.000 – 10.000 UI/zi, și chiar doze curative de 50.000 UI/zi 1-3 zile sau 100.000 UI/zi timp de 1 zi, cum recomandă nutriționistul Wes Youngberg (când au apărut primele simptome de boală), ar putea fi un dezavantaj. Problema este falsă și provine din perspectiva noastră cantitativă asupra imunității (imunitate mai mare sau mai mică), în locul unei perspective calitative (o imunitate ”perfectă” sau ”defectă”).

Furtuna de citokine este provocată de creșterea citokinelor Th1 pro-inflamatorii, cum ar fi TNF-alfa și gamma-interferonul. Ca răspuns la o infecție virală sau microbiană, sistemul imunitar produce atât cytokine pro-inflamatorii, cât și anti-inflamatorii. Vitamina D însă reduce acest răspuns înnăscut al limfocitelor T helper (Th1) care produc citokinele proinflamatorii, inclusiv inter-leukina 2 (IL-2) și gamma-interferonul, favorizând producția de cytokine anti-inflamatorii de către macrofage. În plus, vitamina D induce producția de cytokine de către limfocitele Th2 care ajută (prin intermediul altor celule) să suprime activitatea limfocitelor Th1 acționând ca un imunomodulator al sistemului imunitar adaptiv.

În concluzie, vitamina D nu generează furtuna de cytokine pro-inflamatorii, ci, dimpotrivă, o reduce.[267] Pentru persoanele infectate cu SARS-CoV-2 ar putea fi necesare, doze mai mari de vitamină D, decât dozele preventive.[268]

Recent vitamin D în doze mari a fost studiată pentru tratamentul cazurilor severe de COVID-19 aflate în reanimare.[269]

Variante de administrare:

  1. Vigantol are concentrația de 20.000 UI/ml (40 picaturi) sau 500 UI/picătură. Se administrează 12 picături pentru 6.000 UI, 16 picături pentru 8.000 UI sau 20 picături pentru 10.000 UI. Pentru a atinge doza de 50.000 UI/zi (utilă doar în caz de infecție pentru 1-3 zile), sunt necesare 100 picături (eventual în 2 prize). Se vor lua într-o linguriță sau se pot picura pe o bucată de pâine și se administrează la sfârșitul unei mese care conține ceva grăsime (nuci, avocado, ulei de măsline, ou, semințe, iaurt, etc.). Flaconul trebuie ținut vertical în timpul picurării.
  2. Există și capsule a 5.000 UI. Persoanele care au greutatea corporală mai mică, pot lua in zilele pare 2 capsule, iar în cele impare 1 capsulă și vor realiza astfel o doză medie de 7.500 UI/zi. Prin analogie, în infecția cu coronavirus se poate recurge la același tratament preventiv sau chiar curativ cu vitamin D. Fiind de apariție recentă nu există studii care să ateste același efect ca în cazul gripei, dar un stimul puternic al imunitătii poate fi extreme de benefic pentru orice tip de infectie.
  3. Vitamina D3 Biofarm 18.000 UI/ml (40 picături) sau 450 UI/picătură. 16 picături/zi = 7.200 UI.

Cele mai puternice efecte ale suplimentării cu vitamin D s-au observant la acele personae care aveau nivele foarte mici de vitamin D în sânge: o reducere cu 70% a riscului de infecții respiratorii la cei cu nivel de 25-OH-D sub 10 ng/mL.[270]

  1. Există și alte stimulente ale imunității care pot fi luate în calcul în această situație. Dintre acestea menționăm:
  • Magneziul – care este cofactor în reacțiile de activare a vitaminei D în ficat și rinichi. Doza zilnică între 250 – 500 mg.[271] Se pretinde că orotatul de magneziu este de preferat datorită unei absorbții superioare, dar studiile (până în 2017) nu au demonstrat acest fapt, nejustificând prețul de până la 9 ori mai mare.[272]
  • vitamina C – din citrice, măceșe, fructe de pădure,
  • zincul 8 mg/zi la femei și 11 mg/zi la bărbați,[273] iar în gripă sau alte viroze se pot lua lozanje de 4 mg la fiecare 1-2 ore în timpul zilei, începând cu primele 24-48 ore de la debutul simptomelor, până la dispariția simptomelor, maxim 40 mg/zi la adult[274] sau timp de 14 zile[275] (se găsește în carne, pește și lactate, dar și în leguminoase, mai ales linte și năut, semințe, nuci, ouă, cerealele integrale și cartofii obișnuiți sau dulci),[276]
  • curcuma (turmeric), preparatul Curcumin 95 C3 complex – 2 capsule/zi,
  • ulei de salvie macerat – 2 capsule x 3/zi, sau ceai de salvie, util și în deficitele cognitive (boala Alzheimer), dar îmbunătățind memoria și la tinerii sănătoși, în combaterea transpirațiilor excesive (hiperhidroză) sau a bufeurilor din menopauză și postmenopauză, în scăderea colesterolului, glicemiei și a tensiunii arteriale, combaterea inflamației.[277]
  • vitamina B6 care este un cofactor in convertirea acidului glutamic in GABA si a 5-HTP (hidroxitriptamina)[278] în serotonină, dar este esentială și pentru sinteza altor neurotransmițători cum ar fi: noradrenalina, dopamina si histamina.[279] B6 poate fi asimilată (preferabil) din sursele alimentare: peștele oceanic de apă adâncă – ton și somon, zarzavaturile verzi, năut – humus, cereale, morcovi, mazăre, cartofi, ouă.[280]  Valorile normale = 60 – 100 nmol/L[281] sau  14,82 – 24,71 mcg/L ( µg/L).[282] Unele laboratoare (Synevo de ex.) au 8,7 – 27,2  µg/L.[283] A nu se depăși 110 nmol/L (27,2  µg/L) pentru că nivelele mai mari de aceasta limită pot fi toxice pentru nervii periferici care transmit impulsurile senzitive (senzațiile de durere, cald-rece, precum și poziția în care se află membrele prin care trec nervii periferici respectivi).[284] Suplimentul recomandat, în caz de deficit, este piridoxal-5 fosfatul, care este forma activă. În ficat, clorhidratul de piridoxină se transformă în piridoxal-5 fosfat.[285]
  • vitamina E (nuci, semințe și spanac),[286]
  • fierul dar numai pentru corectarea deficitului de fier,[287]
  • 4 produse apicole: lăptișorul de matcă pur, mierea de Manuka, tonicul regal sau Royal Jelly (care conține lăptișor de matcă pur, miere și ginseng),[288] polenul crud.[289]
  • AHCC, un supliment din ciuperci medicinale japoneze, are și proprietăți antitumorale.[290]
  • Quercetin, un bioflavonoid natural care are rolul de a stabiliza membranele celulare, inclusiv ale mastocitelor. Mastocitele sunt celule granulocitare bogate în granule de diferite substanțe chimice ca histamina, heparina, diferite proteaze și chiar factorul de necroză tumorală – TNF care pot avea atât un rol în vindecarea rănilor, angiogeneză sau formarea de vase noi de sânge, toleranța imună, interacționând cu structurile neuroendocrine ale creierului și diminuând fenomenul de neuroinflamație,[291] dar în caz de destabilizare a membranei mastocitele pot elibera substanțe cu rol proinflamator reacționând rapid la diferiți stimuli nociceptivi cerebrali.[292] Capsule a 500 mg 1 – 2/zi.
  • Uleiul esențial (volatil) integral (natural) de oregano etichetat pentru consumul intern, are proprietăți antioxidante și antiinflamatoare, stimulând imunitatea prin anumiți componenți printre care carvacrolul care poate lupta cu virusurile care dau infecții respiratorii de tract superior, dar și alte virusuri.[293] Se poate dilua în ulei de măsline (1-2 picături în jumătate de linguriță de ulei de măsline), sau în miere de albine (20 picături în 100 g miere și se consumă 2-4 lingurițe/zi), în apă (2 picături la 200 ml apă), sau pe o bucățică de pâine (1 picătură) care se înghite nemestecată.[294] Se folosește nu doar în tratamentul bronșitelor sau pneumoniilor, de etiologie virală sau bacteriană, ci și în cistite, pielonefrite, infecții fungice și diabet zaharat. Efectele de inhibare a carcinogenezei și mutagenezei sunt însă prea puțin studiate pentru a putea afirma cu certitudine rolul acestui ulei în supresia cancerului.[295]
  • Rozmarinul (Salvia rosmarinus, fostul Rosmarinus officinalis). Are mai

multe acțiuni: îmbunătățește memoria (pudra de frunze uscate de rozmarin – 75o mg, sau ½ linguriță, apropiată de doza culinară, a îmbunătățit performanța cognitivă comparativ cu placebo, dar doza cea mai mare din test – 6000 mg a inhibat capacitatea de memorie într-un studiu randomizat, controlat[296]), îmbunătățește irigarea și oxigenarea cerebrală inducând o stare de echilibru psihic., favorizează digestia (favorizează secreția bilei) și circulația sanguină și are proprietăți antivirale, demonstrate in vitro pentru virusul gripal, herpes și HIV,  prin acidul oleanolic. Există capsule (3/zi înainte de mese), sau mlădițe de rozmarin sub formă de gemoderivat, câte 1 monodoză de 1-2 ori/zi.[297]

  • Roinița (Melissa officinalis) Contribuie la diminuarea stărilor depresive și

anxioase, de neliniște, iritabilitate, nervozitate și hiperexcitabilitate nervoasă. În boala Alzheimer reduce agitaţia şi îmbunătăţeşte procesele cognitive. Administrată seara favorizează instalarea somnului. I s-a atribuit și o acțiune antitumorală, stimulează pofta de mâncare și reglează tulburările digestive. Cercetările au demonstrat o acțiune antivirală față de virusurile herpetice (herpes zoster, varicella/vărsatul de vânt), mononucleoză și poate atenua simptomele de la debutul gripei. Se folosește sub formă de comprimate – 1 x 2-3/zi, ceai de roiniță sau tinctură.

  • Seleniul, usturoiul, licviriția, echinaceea, astragalus, Goldenseal,
  • Argintul coloidal nu poate fi recomandat din cauza lipsei de dovezi și a pericolului acumulării unor cantități crescute de argint care provoacă nu doar ”argiria” cu colorarea în cenușiu a ochilor, pielii, unghiilor și gingiilor, ci și leziuni renale, convulsii sau interacțiuni nefaste cu unele antibiotice din grupa fluorochinolonelor (cum ar fi ciprofloxacin), sau a tetraciclinelor, sau scăderea absorbției levotiroxinei la cei care iau Euthyrox pentru hipotiroidie.[298]
  1. Exercițiul fizic.

 Studiile actuale arată că activitatea fizică moderată poate amplifica răspunsul imun față de infecțiile respiratorii virale.[299] După un exercițiu fizic moderat au fost evidențiate o creștere a numărului de neutrofile și a celor NK ”natural killer” (ucigașe înnăscute), ca și a IgA salivare (imunoglobulinele A fiind principala categorie de anticorpi din salivă, lacrimi sau mucus, considerate prima linie de apărare împotriva agresiunilor din mediul extern) și implicit o scădere cu 20-30% a riscului de infecții acute de tract respirator superior.[300] IgA salivare se testează frecvent la atleții de performanță întrucât efortul fizic intens are tendința de a scădea concentrația IgA salivare, predispunând la infecții ale tractului respirator superior. Există o curbă în formă de ”J” a relației dintre exercițiul fizic și riscul infecțiilor de tract respirator superior: riscul este mediu pentru sedentary, dar începe să scadă pentru cei care practică mișcarea fizică, până la un punct minim de risc de infecție care corespunde efortului fizic moderat și limitat în timp, după care riscul începe să crească pe măsură ce nivelul de efort este tot mai mare.[301]

Acesta este motivul pentru care OMS, în documentul ”Fiți activi în timpul COVID-19”,[302] a  făcut următoarele recomandări:

  • sugarii sub 1 an trebuie să fie activi de mai multe ori pe zi
  • copiii sub 5 ani trebuie să fie activi minim 180 de minute pe zi în timp ce copiii de 3-4 ani trebuie să se angajeze în activități fizice de intensitate moderată spre viguroasă timp de 1 oră/zi
  • copiii și adolescenții (în grupa de vârstă 5-17 ani) trebuie să se angajeze în activități fizice de intensitate moderată spre viguroasă timp de 1 oră/zi, incluzând activități de întărire a musculaturii și a oaselor, minim de 3 ori/săptămână
  • tinerii și adulții peste 18 ani trebuie să se angajeze în activități fizice de intensitate moderată spre viguroasă timp de 150 minute (2 ore și 30 minute) / săptămână, sau 75 minute de activitate fizică viguroasă/săptămână, incluzând activități de fortifiere musculară minim de 2 sau mai multe ori pe săptămână
  • persoanele mai în vârstă care au o mobilitate redusă ar trebui să se angajeze în activități fizice de minim 3 ori/săptămână pentru îmbunătățirea echilibrului și prevenirea căderilor

Desigur că vor fi evitate activitățile fizice care presupun sporturi practicate în echipă.

  1. Somnul de calitate.

Profesorul Levent Ozturk, expert în fiziologie la Universitatea Trakya din Edirne, Turcia, afirma că ”până și o singură noapte pierdută reduce numărul și activitatea limfocitelor NK (natural killer),[303] care este crucială pentru lupta împotriva virușilor.” Există tendința, observă acest professor, de a privi acest timp de izolare ca pe o ocazie de distracție în fața ecranelor TV sau a monitoarelor computerelor, tabletelor sau telefoanelor, până noaptea târziu. Referindu-se la studiile anterioare care au arătat că somnul insuficient a dus la scăderea la jumătate a eficienței vaccinării pentru gripă, hepatită A, hepatită B, sau pentru virusul H1N1 (gripa tip A, sau porcină sau mexicană), este de așteptat o reducere a imunității și în infecția cu SARS-CoV-2. Somnul de după-amiază este de evitat, conchide profesorul Ozturk.[304]

Lipsa de somn afectează în mod negativ capacitatea sistemului imun de a împiedica pătrunderea virusurilor în celulele organismului nostru și înmulțirea lor. Chiar și o singură noapte de somn odihnitor, de calitate, poate activa imunitatea.Toți cercetătorii sunt de accord că această activare este valabilă pentru prima linie de apărare (sistemul imunitar înnăscut, general, nespcific: limfocitele NK -Natural Killer, macrofagele, bazofilele, celulele dendritice și neutrofilele). Medicul psihiatru specialist în medicina somnului, KyoungBin Kevin Im, a spus că nu a găsit suficiente dovezi că somnul ar activa și linia a doua de apărare (sistemul imunitar dobândit, adaptiv, specific: limfocitele Th –T helper 1 și 2, limfocitele Tc – citotoxice sau killer și limfocitele B producătoare de anticorpi). Unul dintre studii a arătat că grupul de voluntari care au dormit peste 7 ore pe noapte timp de 1 săptămână, au fost de 4 ori mai puțin predispuși să se infecteze cu virusuri respiratorii uzuale atunci când au fost expuși contactului cu acestea, în comparație cu cei din grupul care a dormit mai puțin de 6 ore pe noapte.[305]

Iată câteva reguli de igienă a somnului, conform dr. KyoungBin Im:[306]

  • treziți-vă la aceeași oră chiar și atunci când nu v-ați culcat la timp,
  • ieșiți la soare dimineața sau faceți o plimbare chiar și dacă este înnorat, pentru a vă reseta ritmul circadian de care depinde adormirea și trezirea,
  • faceți exerciții fizice după-amiaza, dar nu cu mai puțin de 4 ore înainte de culcare,
  • dacă trebuie să consultați un ecran de telefon, lap-top sau tabletă, seara, folosiți modul de noapte (referitor la strălucire). Evitați ecranele luminiscente LED cu 1-2 ore înainte de culcare și mai ales conținut video capabil să creeze anxietate (seara preferați să citiți o carte). Programați-vă ”cele 30 minute de gânduri de îngrijorare” mai devreme în cursul zilei,
  • nu folosiți băuturi pe bază de cofeină după ora 14. Eu aș adăuga câteva amănunte care să vă ajute să trageți singuri o concluzie. Cofeina începe să acționeze asupra creierului crescând starea de alertă foarte repede (secunde pentru unii, până la 10 minute pentru alții), efectul acesta apreciat ca pozitiv se pierde rapid la o utilizare zilnică, atinge un vârf în 30 – 45 minute și are perioada de înjumătățire (când jumătate din cantitate este eliminată) de 3 – 5 ore,[307] după care se mai elimină jumătate din această doză după alte 3 – 5 ore, etc. astfel că, în final, 1/16 din cantitatea inițială se mai află în organism și după cel puțin 12 ore. 1 ceașcă de cafea are cam 100 mg cofeină, iar ceaiul (verde, negru, etc) are cam jumătate din această doză.[308] Ciocolata caldă are 2-5 mg/cană (236 ml), dar aici, mai îngrijorător este conținutul în zahăr (24 g) și folosirea la copii.[309] Conținutul în cofeină al ciocolatei negre este în funcție de procentul de cacao: cu cât este mai amăruie, cu atât crește și conținutul de cofeină.[310] Doza letală este de 10 grame. Cafeaua crește tensiunea arterială, rigidizează pereții arteriali, crește homocisteina (substanță toxică pentru sistemul cardiovascular), insulină și a colesterolului LDL (efect de creștere a colesterolului este limitat la cafeaua nefiltrată, turcească, franțuzească sau din Scandinavia și se datorează cafestolului și kahweolului, dar care sunt reținute în mare parte de hârtia de filtru ). Espresso conține mai mult cafestol și khaweol decât o cafea la fitru, dar fiind o contitate mică de cafea, efectele nu sunt atât de importante asupra LDL-ului.[311] Cafeaua este cel mai popular drog psihoactiv din lume. Ea nu stimulează creierul, ci blochează receptorii de adenozină, un neurotransmițător inhibitor care se acumulează peste zi provocând oboseala și somnul. În felul acesta, cofeina care seamană chimic cu adenozina, ”ocupă” acești receptori (”mimează adenozina”). Urmarea este că adenozina nu-și mai poate îndeplini rolul de a semnala creierului că a sosit momentul de culcare, simțindu-te obosit. Acești receptori aveau rolul de a monitoriza câtă adenozină s-a acumulat în organism pentru a da semnalul de repaus pentru toate celulele. Această așa-zisă ”reactivare” a celulelor și mai ales a neuronilor, duce la epuizare.[312] Câtă nevoie avem de o substanță care duce în final la depleție?

În concluzie, autoizolarea,[313] igiena riguroasă a mâinilor prin evitarea contactului cu persoane infectate (pastrarea unei distanțe de minim 2 metri sau mai mult pentru persoanele cu boli cronice), și cu suprafețele contaminate, dezinfectarea cu alcool sau alte soluții a suprafețelor de contact, dieta simplă, predominant vegetală, bogată în fructe, legume, semințe și nuci, dar si in proteine de calitate (de ex. 3 ouă / săptămână la adult), suplimentele vitaminice și minerale care pot compensa deficitele și pot chiar amplifica mecanismele de apărare înnăscute sau dobândite, hidratarea corespunzătoare, odihna suficientă, mișcarea fizică susținută (chiar și în timpul bolii, dacă nu ești țintuit la pat de perfuzii sau mască de oxigen) și credința în bunătatea și mila lui Dumnezeu sunt ingredientele unui regim de supraviețuire chiar și în timpuri de criză cum este această perioadă de pandemie de COVID-19.

Întrucât, așa cum spuneam la început (vezi referința nr. 6), epidemiologii se așteaptă la o răspândire a acestui virus la 40-70% din populația lumii, probabil că multe dintre măsurile de protecție pe care le-am adoptat în această perioadă de stare de urgență va trebui să ni le impunem singuri și după înceheiere unei carantine, a unei autoizolări sau a pandemiei cu SARS-CoV-2.

[1] https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-sixth-update-Outbreak-of-novel-coronavirus-disease-2019-COVID-19.pdf

[2] https://www.outbreakobservatory.org/outbreakthursday-1/2/20/2020/xenophobia-and-covid-19

[3] https://eu.usatoday.com/story/news/nation/2020/03/11/coronavirus-pandemic-world-health-organization/5011903002/

[4] https://www.nationalgeographic.com/science/2020/02/how-coronavirus-could-become-pandemic-and-why-it-matters/

[5] https://www.worldometers.info/coronavirus/

[6] https://www.livescience.com/coronavirus-symptoms.html

[7] World Health Organization. Novel coronavirus situation report -2. January 22, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200122-sitrep-2-2019-ncov.pdf (Accessed on January 23, 2020).

[8] https://thebulletin.org/2020/03/experts-know-the-new-coronavirus-is-not-a-bioweapon-they-disagree-on-whether-it-could-have-leaked-from-a-research-lab/

[9] https://www.worldometers.info/coronavirus/  

[10] https://www.libertatea.ro/stiri/zone-rosii-zone-galbene-carantina-autoizolare-2908967

[11] https://stirileprotv.ro/stiri/actualitate/lista-tarilor-din-zona-galbena-a-fost-actualizata-cei-care-vin-din-aceste-zone-vor-sta-14-zile-in-carantina.html

[12] https://www.cnscbt.ro/index.php/liste-zone-afectate-covid-19

[13] http://www.ms.ro/2020/08/14/buletin-informativ-14-08-2020/

[14] https://www.digi24.ro/stiri/actualitate/lista-tarilor-considerate-zone-rosii-a-fost-actualizata-romanii-care-se-intorc-din-aceste-zone-vor-fi-plasati-in-carantina-1280741

[15] https://www.cnscbt.ro/index.php/info-populatie/1537-precizari-privind-conduita-in-autoizolare/file

[16] https://www.unicef.org/romania/media/1596/file

[17] https://www.cnscbt.ro/index.php/info-populatie/1537-precizari-privind-conduita-in-autoizolare/file

[18] https://raportuldegarda.ro/articol/surseoficiale-autoizolare-pandemie-covid-19/

[19] vezi Anexa

[20] https://www.libertatea.ro/stiri/zone-rosii-zone-galbene-carantina-autoizolare-2908967

[21]https://www.researchgate.net/publication/316638570_Pathogenic_human_coronavirus_infections_causes_and_consequences_of_cytokine_storm_and_immunopathology

[22] https://www.osha.gov/SLTC/covid-19/medicalinformation.html

[23] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2759815

[24] https://phys.org/news/2020-08-strains-sars-cov-.html

[25] https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200803105246.htm

[26] https://www.newscientist.com/article/2236544-coronavirus-are-there-two-strains-and-is-one-more-deadly/

[27] https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-sixth-update-Outbreak-of-novel-coronavirus-disease-2019-COVID-19.pdf

[28] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[29] https://www.dw.com/en/up-to-30-of-coronavirus-cases-asymptomatic/a-52900988

[30] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[31] https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-3012

[32] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[33] https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-3012

[34] https://academic.oup.com/cid/article/64/6/736/2733100

[35]https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/540747/all/Coronavirus_COVID_19__SARS_CoV_2_

[36] https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-0504

[37] https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-sixth-update-Outbreak-of-novel-coronavirus-disease-2019-COVID-19.pdf

[38] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[39] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2005203

[40] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[41] https://wexnermedical.osu.edu/blog/coronavirus-symptoms

[42] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19

[43] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[44] idem

[45] https://www.libertateapentrufemei.ro/articol/un-medic-virusolog-anunta-noi-simptome-infectia-cu-coronavirus-ce-observat-227222

[46] https://gut.bmj.com/content/early/2020/03/22/gutjnl-2020-320891

[47] https://www.livescience.com/coronavirus-diarrhea-symptoms.html

[48] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[49] https://www.webmd.com/lung/covid19-digestive-symptoms#1

[50] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html

[51] https://www.sciencealert.com/10-coronavirus-symptoms-you-may-not-be-aware-of

[52] https://www.statnews.com/2020/03/20/self-triage-tool-covid-19/

[53] https://www.healthline.com/health/coronavirus-symptoms#symptoms

[54] https://www.sciencealert.com/10-coronavirus-symptoms-you-may-not-be-aware-of

[55] https://www.health.govt.nz/our-work/diseases-and-conditions/covid-19-novel-coronavirus/covid-19-health-advice-public/about-covid-19

[56] https://www.nhs.uk/conditions/lost-or-changed-sense-smell/

[57] https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/covid-19-basics

[58] https://www.cebm.net/covid-19/in-patients-of-covid-19-what-are-the-symptoms-and-clinical-features-of-mild-and-moderate-case/

[59] https://www.the-hospitalist.org/hospitalist/article/219556/coronavirus-updates/reports-increasingly-suggest-anosmia/hyposmia-can

[60] https://www.today.com/health/coronavirus-symptoms-pink-eye-viral-conjunctivitis-may-be-rare-warning-t176792

[61] https://www.bouldermedicalcenter.com/covid-19-and-skin-symptoms/

[62] https://www.today.com/health/skin-symptoms-related-coronavirus-doctors-discuss-covid-toes-t178991

[63] https://www.sortiraparis.com/news/coronavirus/articles/214066-frostbites-red-patches-nettle-rashes-covid-19-cutaneous-symptoms-according-to-de/lang/en

[64] https://cgcop.es/2020/04/09/registro-de-casos-compatibles-covid-19/?fbclid=IwAR2wv4ocR2eLQGPVSChBuPeDjub6Ay7tAZwqiuWISwYe0EqCPPklhRb3Rdg

[65] https://www.iflscience.com/health-and-medicine/foot-lesions-reported-as-symptom-of-covid19-in-children-some-adults/

[66] https://www.fip-ifp.org/wp-content/uploads/2020/04/acroischemia-ENG.pdf

[67] https://www.bouldermedicalcenter.com/covid-19-and-skin-symptoms/

[68] https://www.bbc.com/news/health-52648557

[69] https://www.abc.net.au/news/2020-04-29/kawasaki-disease-symptoms-is-it-linked-coronavirus-in-australia/12197008

[70] https://www.medscape.com/viewarticle/930781

[71] https://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(20)30353-5/fulltext

[72] https://www.evidentlycochrane.net/signs-symptoms-covid-19/

[73] https://www.medscape.com/viewarticle/927616#vp_2

[74] https://www.cebm.net/covid-19/in-patients-of-covid-19-what-are-the-symptoms-and-clinical-features-of-mild-and-moderate-case/

[75] https://www.health.gov.au/resources/apps-and-tools/healthdirect-coronavirus-covid-19-symptom-checker

[76] https://intermountainhealthcare.org/covid19-coronavirus/covid19-symptom-checker/

[77] https://www.healthline.com/health/coronavirus-symptoms#vs-flu-symptoms

[78] https://www.nationalgeographic.com/science/2020/03/these-underlying-conditions-make-coronavirus-more-severe-and-they-are-surprisingly-common/

[79] https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/covid-19-basics

[80] https://abcnews.go.com/Health/covid-19-compared-flu-experts-wrong/story?id=69779116

[81] https://abcnews.go.com/Health/covid-19-compared-flu-experts-wrong/story?id=69779116

[82] https://www.statnews.com/2020/03/20/self-triage-tool-covid-19/

[83] https://www.who.int/publications-detail/home-care-for-patients-with-suspected-novel-coronavirus-(ncov)-infection-presenting-with-mild-symptoms-and-management-of-contacts

[84] https://www.cebm.net/covid-19/in-patients-of-covid-19-what-are-the-symptoms-and-clinical-features-of-mild-and-moderate-case/

[85] https://wexnermedical.osu.edu/blog/coronavirus-symptoms

[86] https://www.cerahgeneve.ch/resources/covid-19-free-online-scientific-resources/

[87] https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2930183-5 și https://www.aljazeera.com/news/2020/02/infected-coronavirus-200210205212755.html

[88] COVID syntheses MG 26 03 2020.pdf document în limba franceză trimis de un coleg chirurg care lucrează Franța

[89] https://www.preprints.org/manuscript/202004.0023/v1

[90] https://www.olcf.ornl.gov/2020/07/28/computational-gene-study-suggests-new-pathway-for-covid-19-inflammatory-response/

[91] https://playtech.ro/2020/supercomputerul-care-a-analizat-covid-19-ca-sa-gaseasca-cele-mai-bune-tratamente/

[92] Enzima ACE (de conversie a angiotensinei) face exact aceasta: convertește angiotensina I în angiotensina II care crește TA (tensiunea arterială) și produce inflamație. Medicamentele de scădere a TA numite ”inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei” blochează această conversie și astfel formarea de angiotensină II care ar fi crescut TA, find vasoconstrictoare.  ACE2 se opune acțiunii de degradare a angiotensinei I în angiotensină II, reducând apariția acesteia și favorizând creșterea angiotensinei 1-7 care are effect vasodilatator. Ea are însă și rolul de a rolul de a degrada bradichinina în exces. Enzima ACE2 are rolul de a cliva o proteină mai lungă, angiotensinogenul, în proteine mai mici care au diferite roluri de reglare în celule.

[93] https://www.olcf.ornl.gov/2020/07/28/computational-gene-study-suggests-new-pathway-for-covid-19-inflammatory-response/

[94] https://science.slashdot.org/story/20/09/02/0538229/a-supercomputer-analyzed-covid-19-and-an-interesting-new-hypothesis-has-emerged

[95] https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/09/08/bradykinin-and-the-coronavirus

[96] Hemoglobina este o heteroproteină (o proteină conjugată) formată, așa cum îi este și numele, dintr-o parte proteică – globina, (alcătuită din aminoacizi) și o parte prostetică adică adăugată, neproteică – hemul (gr. prosthetos – adăugat, suplimentar). Hemul este format dintr-un inel porfirinic și un atom de fier (Fe2+) în mijlocul inelului. Inelul porfirinic numit și porfirină este un pigment biologic roșu (porphyros – purpuriu) format din 4 piroli sau inele mai mici, fiecare pirol fiind format din 4 atomi de carbon și un atom de azot (N) spre centru. Rolul inelului porfirinic este să susțină fierul (Fe2+) prin cei 4 atomi de azot ai inelului, care nu se leagă tehnic de fier, dar care-l mențin pe poziție. https://biologydictionary.net/porphyrin/

[97] https://chemrxiv.org/articles/COVID- 19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_Inhibit_Heme_Metabolism_by_Binding_to_Porphyrin/11938173

[98] https://edition.cnn.com/2020/04/15/health/new-french-study-hydroxychloroquine/index.html

[99] https://www.drugs.com/medical-answers/hydroxychloroquine-effective-covid-19-3536024/

[100] https://www.theguardian.com/world/2020/may/15/weird-hell-professor-advent-calendar-covid-19-symptoms-paul-garner?CMP=fb_gu&utm_medium=Social&utm_source=Facebook&fbclid=IwAR1UNF7dXHA26JKYfBrOgxjvILTUE0KACPcIFqt2nx82sMXWhcU756KMM24#Echobox=1589553074

[101] https://www.timesofisrael.com/long-tail-of-coronavirus-can-prolong-suffering-for-months/#gs.fth8n3

[102] https://www.japantimes.co.jp/news/2020/07/13/world/science-health-world/long-tail-coronavirus/#.XzgBAy0lDyI

[103] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768351

[104] https://blogs.bmj.com/bmj/2020/06/23/covid-19-prolonged-and-relapsing-course-of-illness-has-implications-for-returning-workers/

[105] https://www.medscape.com/viewarticle/934287

[106] http://www.cnscbt.ro/index.php/1915-definitii-de-caz-si-recomandari-de-prioritizare-a-testarii-pentru-covid-19-actualizare-10-08-2020-1/file

[107] http://med.stanford.edu/news/all-news/2020/03/covid-19-can-coexist-with-other-respiratory-viruses.html

[108] http://www.cnscbt.ro/index.php/1915-definitii-de-caz-si-recomandari-de-prioritizare-a-testarii-pentru-covid-19-actualizare-10-08-2020-1/file

[109] https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-incubation-period/

[110] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[111] https://www.mdcalc.com/modified-early-warning-score-mews-clinical-deterioration#pearls-pitfalls

[112] https://www.mdcalc.com/national-early-warning-score-news-2

[113] https://www.mdcalc.com/apache-ii-score#evidence

[114] World Health Organization Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 – 24 February 2020 https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—24-february-2020 (Accessed on February 26, 2020).

[115] https://www.health.govt.nz/our-work/diseases-and-conditions/covid-19-novel-coronavirus/covid-19-health-advice-public/about-covid-19/covid-19-what-we-know-about-infection-and-immunity

[116] https://www.fda.gov/media/136522/download

[117] https://raportuldegarda.ro/articol/diagnostic-covid19-testare-sars-cov-2-pcr-cobas/

[118] Plasma este partea lichidă a sângelui formând 55% din volumul sângelui. Ea conține fibrinogen și alți factori ai coagulării. Se obține prin centrifugare înainte de coagularea sângelui, motiv pentru care se adaugă anticoagulante la proba de sânge și se obține relativ repede. Serul este plasma fără fibrinogen și celalți factori ai coagulării.  Se obține prin centrifugare, dar după coagularea sângelui, ceea ce necesită mai mult timp. https://ro.sawakinome.com/articles/science/difference-between-serum-and-plasma.html

[119] https://www.cnscbt.ro/index.p hp/info-medical/1576-metodologia-de-supraveghere-a-covid-19-actualizare-23-03-2020/file

[120] https://www.nytimes.com/2020/04/01/well/live/coronavirus-symptoms-tests-false-negative.html

[121] https://www.bmj.com/content/369/bmj.m1808

[122] ecdc.europa.eu/en/all-topics-z/coronavirus/threats-and-outbreaks/covid-19/laboratory-support/questions

[123] http://www.synlab.ro/ro/home/pacienti/pacienti/noutati-si-informatii/teste-de-detectie-anticorpi-covid-19-sars-cov-2/

[124] https://www.health.govt.nz/our-work/diseases-and-conditions/covid-19-novel-coronavirus/covid-19-health-advice-public/about-covid-19/covid-19-what-we-know-about-infection-and-immunity

[125] http://www.synlab.ro/ro/home/pacienti/pacienti/noutati-si-informatii/teste-de-detectie-anticorpi-covid-19-sars-cov-2/

[126] https://emedicine.medscape.com/article/2500114-workup#c2

[127] https://jcm.asm.org/content/early/2020/05/07/JCM.00941-20

[128] http://www.synlab.ro/ro/home/pacienti/pacienti/noutati-si-informatii/teste-de-detectie-anticorpi-covid-19-sars-cov-2/

[129] https://www.health.govt.nz/our-work/diseases-and-conditions/covid-19-novel-coronavirus/covid-19-health-advice-public/about-covid-19/covid-19-what-we-know-about-infection-and-immunity

[130] https://www.fda.gov/media/136622/download

[131] https://www.oxfordbiosystems.com/COVID-19-Rapid-test

[132] https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-the-accuracy-of-sars-cov-2-antibody-tests-varies-so-much-67513

[133] https://www.synevo.ro/testarea-sars-cov-2-laborator-biosiguranta/

[134] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7177139/                        

[135] idem

[136] http://www.ms.ro/wp-content/uploads/2020/04/Recomandarea-Comisiilor-de-Microbiologie-Medicală-a-MS-și-CMR-Diagnostic-SARS-CoV-2.pdf

[137] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2005203

[138] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19

[139] https://www.synevo.ro/proteina-c-reactivacrp/

[140] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2005203

[141] https://patient.info/treatment-medication/blood-tests/blood-tests-to-detect-inflammation

[142] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.14869

[143] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[144]  https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/caring-for-patients.html

[145] https://www.medicalnewstoday.com/articles/coronaviruses-how-long-can-they-survive-on-surfaces#How-long-do-coronaviruses-persist?

[146] idem

[147] https://www.nytimes.com/2020/03/17/health/coronavirus-surfaces-aerosols.html

[148] https://ici.radio-canada.ca/nouvelle/1687727/covid-19-coronavirus-epicerie-decontamination-aliments-produits-savon

[149] https://www.businessinsider.com/how-long-can-coronavirus-live-on-surfaces-how-to-disinfect-2020-3

[150] https://www.americanchemistry.com/Novel-Coronavirus-Fighting-Products-List.pdf

[151] https://www.sciencealert.com/here-s-the-expert-advice-on-which-cleaning-products-to-use-against-coronavirus

[152] https://news.northeastern.edu/2020/03/20/heres-why-washing-your-hands-with-soap-for-20-seconds-protects-you-from-covid-19/

[153] https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/preventing-the-spread-of-the-coronavirus

[154] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/daily-life-coping/children.html

[155] https://www.nytimes.com/2020/03/17/health/coronavirus-surfaces-aerosols.html

[156]https://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2020/04/03/825639323/scientists-probe-how-coronavirus-might-travel-through-the-air?t=1586986078711

[157] http://www.sipi.ch/uploads/media/Masquez-vous_Marie_Jo_Thevenin.pdf

[158] https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/7/20-0885_article

[159]https://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2020/04/03/825639323/scientists-probe-how-coronavirus-might-travel-through-the-air?t=1586986078711

[160] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?source=history_widget#H3822360508

[161] https://www.nytimes.com/2020/03/17/health/coronavirus-surfaces-aerosols.html

[162] https://edition.cnn.com/2020/04/02/health/aerosol-coronavirus-spread-white-house-letter/index.html

[163] https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/85315

[164] https://www.webmd.com/lung/covid19-digestive-symptoms#1

[165] https://www.practiceupdate.com/content/clinical-characteristics-of-covid-19-patients-with-digestive-symptoms-in-hubei-china/98000

[166] https://ici.radio-canada.ca/nouvelle/1687727/covid-19-coronavirus-epicerie-decontamination-aliments-produits-savon

[167] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/caring-for-patients.html

[168] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/prevention.html

[169] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/ppe-strategy/face-masks.html

[170] https://peoplesworld.org/article/nurses-launch-campaign-against-cdcs-ok-of-bandannas-and-scarves/

[171] https://fastlifehacks.com/n95-vs-ffp/

[172] https://www.cdc.gov/niosh/topics/hcwcontrols/recommendedguidanceextuse.html

[173] https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-019-2546-y

[174] https://chemrxiv.org/articles/COVID-19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_Inhibit_Heme_Metabolism_by_Binding_to_Porphyrin/11938173

[175] idem, dar vezi articolul în întregime după descărcare

[176] https://consteril.com/covid-19-pandemic-disinfection-and-sterilization-of-face-masks-for-viruses/

[177] https://www.kff.org/womens-health-policy/issue-brief/novel-coronavirus-covid-19-special-considerations-for-pregnant-women/

[178] https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf

[179] https://www.livescience.com/coronavirus-symptoms.html

[180] https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-sixth-update-Outbreak-of-novel-coronavirus-disease-2019-COVID-19.pdf

[181] https://globalnews.ca/news/6766475/coronavirus-babies-fatal-cases-us/

[182] https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30152-1/fulltext

[183] https://www.jpeds.com/article/S0022-3476(20)30581-3/pdf

[184] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707740/

[185] https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/04/09/12/42/palliative-care-considerations-for-patients-with-cardiovascular-disease-under-coronavirus-disease-2019-covid-19

[186] McMichael TM și colab; Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington

N Engl J Med. 2020 Mar 27. doi: 10.1056

[187] https://www.aging-us.com/article/103001/text

[188] https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-epidemiology-virology-clinical-features-diagnosis-and-prevention#H943884075

[189] https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/ace-inhibitors-arbs-and-covid-19-what-gps-need-to

[190] https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMsr2005760?articleTools=true

[191] https://emedicine.medscape.com/article/2500114-clinical

[192] Onder G, Rezza G, Brusaferro S, Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA. 2020, March 23, 4683

[193] https://www.quit.org.au/articles/faqs-coronavirus-covid-19-and-smoking/

[194] https://www.uptodate.com/contents/pharmacotherapy-for-smoking-cessation-in-adults

[195] idem

[196] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7105332/

[197] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1484715/

[198] https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30156-9/fulltext

[199] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321295/

[200] https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/ace-inhibitors-arbs-and-covid-19-what-gps-need-to

[201] https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang

[202] https://newsroom.heart.org/news/patients-taking-ace-i-and-arbs-who-contract-covid-19-should-continue-treatment-unless-otherwise-advised-by-their-physician

[203] https://www.medscape.com/viewarticle/927952

[204] https://www.wired.com/story/did-a-woman-get-coronavirus-twice-scientists-are-skeptical/

[205] https://www.henryford.com/blog/2020/03/should-you-rinse-your-sinuses-during-covid

[206] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1702090

[207] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/daily-life-coping/managing-stress-anxiety.html

[208] https://www.psychologytoday.com/us/blog/the-refugee-experience/202004/what-is-the-human-cost-stopping-covid-19

[209] http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/mental-health-and-psychological-resilience-during-the-covid-19-pandemic

[210] https://thoughtcatalog.com/becca-martin/2017/06/the-only-thing-you-have-control-over-is-your-reaction-to-what-happens-in-life/

[211] https://www.goodreads.com/author/quotes/5139.Charles_R_Swindoll

[212] https://science.hotnews.ro/stiri-stiintele_vietii-23824536-polimorfism-genetic-putea-explica-tarile-occidentale-sunt-mai-afectate-covid-19-decat-cele-din-europa-est-scandinavia-studiu-belgia.htm

[213] https://bio.unibuc.ro/pdf/licenta_2014/biologie/Imunobiologie.pdf

[214] https://en.wikipedia.org/wiki/Adaptive_immune_system

[215] https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/natural-killer-cell

[216] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4439970/

[217] idem

[218] https://www.pcfarm.ro/analize_medicale/265/Neutrofilele-

[219] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31429525/

[220] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5697120/

[221] https://www.healthline.com/health/neutrophils

[222] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312814001450

[223] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5826082/

[224] https://anatomie.romedic.ro/macrofagele

[225] https://www.cancercenter.com/community/blog/2017/05/whats-the-difference-b-cells-and-t-cells

[226] https://anatomie.romedic.ro/imunitatea-innascuta-nespecifica

[227] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15814330

[228] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323054751500215

[229] https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/bursa-of-fabricius

[230] https://www.khanacademy.org/test-prep/mcat/organ-systems/the-immune-system/a/adaptive-immunity

[231] idem

[232] https://www.the-scientist.com/technology-profile/distinguishing-th1-and-th2-cells-54709

[233] https://www.lifespan.io/news/t-cells/

[234] https://www.the-scientist.com/technology-profile/distinguishing-th1-and-th2-cells-54709

[235] https://www.csid.ro/analize-medicale/interleukina-6-11275874

[236] https://www.cerahgeneve.ch/resources/covid-19-free-online-scientific-resources/

[237] https://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_necrosis_factor_alpha

[238] https://www.hindawi.com/journals/jobe/2020/5076858/

[239] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5328927/

[240] https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/natural-killer-cell

[241] https://www.lifespan.io/news/t-cells/

[242] În mod general activarea vitaminei D are loc în ficat și apoi în rinichi, dar celulele sistemului imunitar pot activa local vitamina D. https://www.researchgate.net/publication/43351311_Vitamin_D_Modulator_of_the_immune_system

[243] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5402701/

[244] https://www.thejournal.ie/vitamin-d-covid-19-trinity-college-research-5082423-Apr2020/

[245] https://www.researchsquare.com/article/rs-21211/v1

[246] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4210929/

[247] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4377874/

[248] https://www.sciencedaily.com/releases/2015/03/150317122458.htm

[249] idem

[250] Ross, A.C.; Manson, J.E.; Abrams, S.A.; Aloia, J.F.; Brannon, P.M.; Clinton, S.K.; Durazo-Arvizu, R.A.; Gallagher, J.C.; Gallo, R.L.; Jones, G.; et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: What clinicians need to know. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 53–58. 


[251]https://vitamindwiki.com/Reduce+Coronavirus+risk+with+Vitamin+D+%2850%2C000+IU+once+a+week%29

[252] Coates PM, Betz JM, Blackman MR, Cragg GM, Levine M, Moss J, White JD; Encyclopedia of Dietary Supplements, 2nd Ed,  832

[253] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5990871/

[254] Gallagher JC, Kinyamu HK, Fowler SE, Dawson-Hughes B, Dalsky GP, Sherman SS. Calciotropic hormones and bone markers in the elderly. Journal of Bone and Mineral  Research, 1998; 13:475–82.

[255] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6158375/

[256] https://www.webmd.com/drugs/2/drug-6152/cholecalciferol-vitamin-d3-oral/details/list-contraindications

[257] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6115827/

[258] Dale Bredesen, Sfârșitul Alzheimerului, Editura Lifestyle, 2018, pag 151

[259] https://thornburgpediatrics.com/the-cold-and-flu-vitamin/

[260] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3897598/

[261] https://thornburgpediatrics.com/the-cold-and-flu-vitamin/

[262] http://dryoungberg.com/immune-protocol-for-prevention-and-management-of-viral-exposure-or-infection-%EF%BB%BF/

[263] https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751

[264]https://scontent.fclj11.fna.fbcdn.net/v/t1.09/96289454_3103969669625681_4734138731492016128_n.jpg?_nc_cat=106&_nc_sid=110474&_nc_ohc=g6AFaIjU3iwAXE8XVh&_nc_ht=scontent.fclj11.fna&oh=81fe8d3668ecda9fa7d125cbb283b4fe&oe=5EE4BEF0

[265] https://link.springer.com/article/10.1007/s40520-020-01570-8

[266] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32252338 (abstract)

[267] idem, vezi articolul integral  https://www.mdpi.com/2072-6643/12/4/988/htm)

[268] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32252338 (abstract)

[269] https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751

[270] https://www.medscape.com/viewarticle/930152

[271] idem, vezi articolul integral (eventual în format pdf)

[272] https://www.consumerlab.com/answers/what-is-the-benefit-of-magnesium-orotate-compared-to-other-forms-of-magnesium/magnesium_orotate/

[273] https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements-zinc/art-20366112

[274] https://www.webmd.com/vitamins-and-supplements/supplement-guide-zinc#1

[275] https://www.thecut.com/2017/02/zinc-do-supplements-help-boost-immune-fight-off-colds.html

[276] https://www.healthline.com/nutrition/best-foods-high-in-zinc#section7

[277] https://www.medicalnewstoday.com/articles/266480#benefits

[278] https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/pyridoxal-5-phosphate

[279] https://vitoral.ro/vitamine/vitamina-b6/

[280] https://bioclinica.ro/analize/biochimie/vitamina-b6-piridoxal-5-fosfat

[281] Dale Bredesen, Sfârșitul Alzheimerului, Editura Lifestyle, 2018, pag 145

[282] https://unitslab.com/node/214

[283] https://www.synevo.ro/vitamina-b6/

[284] Dale Bredesen, Sfârșitul Alzheimerului, Editura Lifestyle, 2018, pag 145

[285] https://ro.wikipedia.org/wiki/Vitamina_B6

[286] https://health.clevelandclinic.org/3-vitamins-best-boosting-immunity/

[287] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3173740/

[288] https://www.apiland.ro/produse-apicole-de-sezon/tonic-regal.html

[289] https://viataverdeviu.ro/4-produse-apicole-pentru-imunitate-puternica

[290] https://www.romedic.ro/remediu-natural/articol/17295

[291] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4282993/

[292] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2019.00191/full

[293] https://qnlabs.com/blog/oregano-oil:-superb-immune-agent.html

[294] https://life-bio.ro/cum-administrez-intern-uleiul-de-oregano/

[295] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6152729/

[296] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21877951/

[297] https://www.hofigal.eu/mladite-de-rozmarin-gemoderivat-179.html

[298] https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/consumer-health/expert-answers/colloidal-silver/faq-20058061

[299] Martin SA, Pence BD, Woods JA. Exercise and respiratory tract viral infections. Exerc Sport Sci Rev. 2009;37(4):157-64. doi: 10.1097/JES.0b013e3181b7b57b. [PubMed: 19955864]. [PubMed Central: PMC2803113].

[300] http://asjsm.com/articles/102630.html

[301] https://www.scienceforsport.com/salivary-immunoglobulin-a-s-iga/

[302] https://www.who.int/news-room/q-a-detail/be-active-during-covid-19

[303] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2911633/

[304] https://www.aa.com.tr/en/health/covid-19-sleep-deprivation-reduces-killer-cells/1780501

[305] http://www.ucihealth.org/blog/2020/04/sleep-immunity-covid

[306] idem

[307] http://sleepeducation.org/news/2013/08/01/sleep-and-caffeine

[308] 1 ceașcă de cafea: 95–200 mg cofeină; de ceai negru: 14-70 mg; de ceai verde: 24-45 mg; de ceai alb: 6-60 mg, Băuturile răcoritoare au 20-50 mg cofeină. https://driftaway.coffee/is-there-more-caffeine-in-coffee-or-tea/  Sprite și 7-Up nu au cofeină. Coca –Cola Clasic are 34,5 mg, Pepsi One are 54 mg, Diet Coke are 46,5 mg. Mountain Dew are 53 mg. http://sleepeducation.org/news/2013/08/01/sleep-and-caffeine

[309] https://www.caffeineinformer.com/caffeine-content/hot-cocoa

[310] conținut de cofeină în ciocolata neagră: 9 mg în Toffee Interlude în pătratul de 13 g, 14 mg în pătratul de Ghirardelli sau 20 mg în pătratul de 13 g de Midnight Reverie.  https://www.caffeineinformer.com/caffeine-content/dark-chocolate

[311] https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/what-is-it-about-coffee

[312] https://www.descopera.ro/dnews/14003356-cum-functioneaza-in-realitate-cofeina-in-corpul-oamenilor

[313] https://www.mai.gov.ro/buletin-informativ-01-martie-2020-ora-14-00/